嫌気的エネルギー代謝阻害物質の探索研究

• Project/Area Number: 12771373
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kitasato University (2001); Kitasato Institute (2000)
• Principal Investigator: 宇井 英明 北里大学, 薬学部, 助手 (90290957)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2001: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2000: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 抗寄生虫薬 / 蠕虫 / エネルギー代謝 / 電子伝達系 / complexI / NADH-jumarate reductase / 酵素阻害剤 / nafuredin / complex I / NADH-fumarate reductase

Research Abstract

本研究では抗寄生虫薬の開発を目指し、ある種の寄生虫が特徴的に持つ嫌気的エネルギー代謝の阻害物質を探索した。研究計画に従い、以下に結果をまとめた。
1.嫌気的エネルギー代謝阻害物質の検定系の構築及びその阻害物質の探索
嫌気的電子伝達系や嫌気的糖代謝に関連する酵素アッセイ系を構築し、その阻害物質を探索した。単離した化合物の内、糸状菌の培養液より得た新規化合物をnafuredinと命名した。
2.Nafuredinの生物活性
上記新規化合物nafuredinに関して、その生物活性を調査した結果、下記の知見を得た。
1)作用点が電子伝達系の複合体1であり、ロドキノンに拮抗すること。
(2)阻害効果が哺乳類と比較して寄生性線虫由来酵素に対して選択的であること。
(3)ヒツジに対する捻転胃虫の感染治療実験でも有効であったこと。
3.薬剤としての開発を指向したnafuredinの有機化学的研究
Nafuredinを治療薬として開発することを目的として有機化学的研究を行った結果、以下の成果を得た。
(1)オゾン分解、GC等を用いて絶対立体配置を決定した。
(2)安価・大量に入手可能な原料より全合成を達成した。
以上、本研究により得られた成果を論文として投稿(項目11参照、5件)し、学会・シンポジウム等において発表(6件)を行った。

Research Products

• [Publications] Satoshi Omura, et al.: "An anthelmintic compound, nafuredin, shows selective inhibition of complex I in helminth mitochondria"Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 98(1). 60-62 (2001)
• [Publications] Hideaki Ui, et al.: "Nafuredin, a novel inhibitor of NADH-fumarate reductase, produced by Aspergillus niger FT-0554"The Journal of Antibiotics. 54(3). 234-238 (2001)
• [Publications] Daisuke Takano, et al.: "Absolute configuration of nafuredin, a new specific NADH-fumarate reductase inhibitor"Tetrahedron Letters. 42(16). 3017-3020 (2001)
• [Publications] Daisuke Takano, et al.: "Total synthesis of nafuredin, a selective NADH-fumarate reductase inhibitor"Organic Letters. 3(15). 2289-2291 (2001)
• [Publications] 塩見和朗: "新規抗寄生虫物質nafuredinとその標的"バイオサイエンスとインダストリー. 59(7). 37-38 (2001)
• [Publications] Satoshi Omura, et al.: "An anthelmintic compound, nafuredin, shows selective inhibition of complex I in helminth mitochondria"Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 98(1). 60-62 (2001)