痛みの伝達・制御におけるノシセプチン代謝の重要性

Research Project

Project/Area Number	12780592
Research Category	Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Neurochemistry/Neuropharmacology
Research Institution	Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
Principal Investigator	櫻田誓第一薬科大学, 薬学部, 講師 (30279244)
Project Period (FY)	2000 – 2001
Project Status	Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help	¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000) Fiscal Year 2001: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000) Fiscal Year 2000: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Keywords	ノシセプチン / 脊髄 / 代謝 / エンドペプチダーゼ 24.11 / 疼痛 / シナプス膜標品 / エンドペプチダーゼ-24.11
Research Abstract	ノシセプチン(NC)の脊髄疼痛伝達・制御における役割を明らかにする目的で、脊髄シナプスにおけるNCの代謝過程を明らかにし、その代謝産物の生理作用を明らかにした。 (1)脊髄シナプス膜標品によるNCの代謝:マウス脊髄シナプス膜標品によりNC分解を解析した結果、その主要代謝産物はNC(1-13),NC(14-17)であった。また、NCの分解及び主要代謝産物の生成は、エンドペプチダーゼ24.11(NEP)の特異的阻害剤である、ホスホラミドンとチオルファンで強く抑制された。 (2)NEPによるNCの代謝:NEP酵素精製標品によるNCの分解を解析したところ、マウス脊髄シナプス膜標品による分解で主要なフラグメントとして検出された、NC(1-13),NC(14-17)のみが生成された。 (3)NCの脊髄くも膜下腔内(IT)投与によって誘発される疼痛関連(SBL)行動に対する阻害剤の効果:NC IT投与によって誘発されるSBL行動に対するペプチダーゼ阻害剤の効果を解析したところ、ホスホラミドンがSBL行動を用量依存的に増強させた。 (4)NC誘発性SBL行動に対するNC代謝物の効果:NC IT投与によって誘発されるSBL行動に対するNC(1-7),NC(1-9),NC(1-13)の効果を解析したところ、いずれのフラグメントも用量依存的にNC誘発性SBL行動を抑制した。とくに、NC(1-13)はNC誘発性SBL行動に対し、等濃度で有意に抑制することができた。また、NC(1-13)はサブスタンスPおよびNMDA誘発性のSBL行動に対しては無影響であり、NCの作用に対して選択的であった。以上の結果より、脊髄シナプスのNEPによるNCの代謝は、NC自体のシナプス伝達を終結させるばかりでなく、NC(1-13)を生成させ、新たなる活性(鎮痛)を生ずる二面性があった。