CD26分子とHIV tatの相互作用による抗HIV療法の確立

• Project/Area Number: 12877078
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 内科学一般
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2001: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2000: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: CD26 / M6P / IGFIIR / ラフト分画 / CD45 / クロスリンク / T細胞受容体シグナル / 共刺激 / メモリーT細胞 / DPPIV / マンノース6リン酸 / インスリン増殖因子II受容体 / internalization

Research Abstract

CD26分子はHIV tat蛋白やADAと結合するが、本研究を通じて我々はCD26分子のT細胞機能に本質的な役割を果たすと思われるCD26の結合蛋白として、マンノース6リン酸/インスリン様増殖因子II受容体(M6P/IGFIIR)及びCD45フォスファターゼを同定したので、この研究についての報告を行う。CD26分子はT細胞が活性化されることでM6P化され、その結果CD26はM6P/IGFIIRと相互作用を行い、T細胞上のCD26分子は細胞内にインターナリゼーションを生じて種々のシグナル蛋白と相互作用し、CD26由来共刺激を生じることが強く示唆された。特にM6Pを加えることで、CD26のインターナリゼーション及びCD26由来共刺激が抑制されることからも上記の結論は支持される。さらにT細胞上のCD26はクロスリンクされることによりラフト分画に局在し、またCD26のクロスリンクにより、CD45分子もラフト分画に局在した。
可溶性CD26分子とGST-CD45融合蛋白を作製して、CD26とCD45との相互作用を検討したところ、CD26がCD45の細胞質部分に直接結合することも明らかにした。このようにCD26のクロスリンクにより、CD26がラフト分画に集合し、T細胞受容体シグナル分子のLck、ZAP-70やTCR Zeta鎖とCD45分子との共局在を容易にし、その際いろいろなシグナル分子のチロシンリン酸化を亢進させ、T細胞からのIL-2産生や細胞遊走等を生じさせることが本研究により強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Iwata S: "Distinctive signaling pathways through CD82 and βlintegrins in human T cells"Eur. J. Immunol.. (印刷中).
• [Publications] Hisakawa N: "Aberrant Responsiveness to RANTES in Synovial Fluid T cells from Patients with Rheumatoid Arthritis"J. Rheumatol. (印刷中).
• [Publications] Ohnuma K: "Soluble CD26/dipeptidyl peptidase IV induces T cell proliferation through CD86 up-regulation on APCs"J Immunol.. 167. 6745-6755 (2001)
• [Publications] Ishii T: "CD26-mediated signaling for T cell activation occurs in lipid rafts through its association with CD45RO"Proc Natl Acad Sci USA. 98. 12138-12143 (2001)
• [Publications] Homma T: "Recognition of cell surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthritis synovial fluid : expression on human T cells with transendothelial migratory activity"Arthritis Rheum. 44. 296-306 (2001)
• [Publications] Aytac U: "Expression of CD26 and its associated dipeptidyl peptidase IV enzyme activity enhances sensitivity to doxorubicin-induced cell cycle arrest at the G(2)/M checkpoint"Cancer Res. 61. 7204-7210 (2001)
• [Publications] Ohtsuki T,Tsuda H,Morimoto C: "Good or evil : CD26 and HIV infection."J Dermatol Sci. 22. 152-160 (2000)
• [Publications] Iwata S,Ohashi Y,Kamiguchi K,Morimoto C: "Beta 1-integrin-mediated cell signaling in T lymphocytes"J Dermatol Sci. 23. 75-86 (2000)
• [Publications] Qing Y-W,Kitagawa M,Higashi M,Ishii G,Morimoto C,Harigaya K: "Activation of mitogen-activated protein kinas through α5β1 integrin is required for the cell cycle progression of B progenita cell line, Reh, on human marrow stromal cells"Exp.Hematol. 28. 1147-1157 (2000)
• [Publications] Munakata Y,Iwata S,Dobers J,Ishii T,Nori M,Tanaka H,Morimoto C: "Novel in Vitro effects of bucillamine : Inhibitory iffects on proinflammatory cytokine procuction and tranendothelial migration of T Cell"Arthr.and Rheum. 43. 1616-1623 (2000)
• [Publications] Ikushima H,Munakata Y,Ishii T,Iwata S,Terashima M,Tanaka H,Schlossman SF,Morimoto C: "Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor I receptor contributes to T cell activation"Proc.Natl.Acad.Sci. 97. 8439-8444 (2000)
• [Publications] Homma T,Hosono O,Iwata S,Ando S,Sasaki K,Nishi T,Kawasaki H,Tanaka H,Moromoto C: "Recognition of cell surface GD3 by monoclonal antibody anti-6C2 in rheumatoid arthiritis synovial fluid"Arthr.& Rheum. (in press).