内分泌かく乱物質による精子形成不安と協調するタンパク質DJ-1-男性抗不妊薬,不妊マーカーの可能性-

• Project/Area Number: 12877371
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Environmental pharmacy
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 有賀 寛芳 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20143505)
• Project Period (FY): 2000
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2000: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: DJ-1 / AR / 癌遺伝子 / 転写制御 / SUMO-1 / タンパク質分解 / 内分泌かく乱物質 / 精子形成

Research Abstract

1.DJ-1結合タンパク質としてのPIASxaの同定と機能
DJ-1結合タンパク質として,まずandorogen receptor(AR)の負の制御因子であるPIASxaを同定した.DJ-1はPIASxaのAE結合領域に結合し,AR上で拮抗的に作用し,ARからPIASxaを吸収した結果,ARの転写活性化をもたらした.以上の事より,DJ-1はARの正の制御因子であることが明らかとなった.
2.DJ-1のSUMO-1修飾と機能
DJ-1は130番目のリジンがSUMO-1修飾された.130番目のリジンのアルギニン変異体はDJ-1のrasとの細胞癌化能,細胞増殖促進活性,ARの活性化機能が全て抑制されることよい,DJ-1機能にはSUMO-1修飾されることが必須であると考えられる.
3.DJ-1結合タンパク質としての新規タンパク質DJBP
DJ-1結合タンパク質として新規タンパク質DJBPを同定した.DJBPは精巣特異的発現し,PIASxa同様,ARに結合し,ARの転写活性を抑制したが,DJ-1はDJBPを吸収し,ARを活性化した.
4.DJ-1遺伝子の単離とプロモーター解析
ヒト,マウスDJ-1遺伝子を単離,構造解析を行った.ヒトDJ-1遺伝子は癌化のホットスポットである1p36.2-1p36.3にマップされ,Sp1により制御されていた.
5.内分泌かく乱物質とDJ-1
オルニタゾールなどの内分泌かく乱物質により,DJ-1は精子頭部より消失し,不妊に至った.

Research Products

• [Publications] Kitaura, H.: "Reciprocal regulation via protein-protein interaction between c-Myc and p21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and transcription."J.Biol.Chem.. 275. 10477-10483 (2000)
• [Publications] Ono, T.: "TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21- dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase."J.Biol.Chem.. 275. 31145-31154 (2000)
• [Publications] Maita, H.: "PAP-1, a novel target protein of phosphorylation by Pim-1 kinase"Eur.J.Biochem.. 267. 5168-5178 (2000)
• [Publications] Takayama, M.: "ORC1 interacts with c-Myc to inhibit E-box-dependent transcription by abrogating c-Myc-SNF5/INI1 interaction."Genes Cells. 5. 481-490 (2000)
• [Publications] Niki, T.: "MSSP promotes the ras/myc cooperative cell transforming activity by binding to C-MYC."Genes Cells. 5. 127-140 (2000)
• [Publications] Koike, N.: "Identification of heterochromatin protein 1 (HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional repression function of HP1."FEBS Letters. 475. 17-21 (2000)