| Project/Area Number |
12897010
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 企画調査 |
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| Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大津 欣也 大阪大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20294051)
木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
堀江 稔 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (90183938)
児玉 逸雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30124720)
岡田 泰伸 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 教授 (10025661)
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| Project Period (FY) |
2000
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2000)
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| Budget Amount *help |
¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Fiscal Year 2000: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
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| Keywords | QT延長症候群 / チャネル遺伝子 / 特発性心室細動 / Ca感受性 / Ca遊離チャネル / Gap junction / 電気的リモデリング / 分化誘導 |
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| Research Abstract |
遺伝性QT延長症候群のチャネル遺伝子変異による機能障害の程度と抑制機序の違い、臨床像の差異を明らかにした(平岡、堀江)。特発性心室細動のBrugada症候群の全国調査を行い、類似の症例が約1000例近いこと、Brugada症候群を含む特発性心室細動に認められたNaチャネル遺伝子変異の機能低下を見出した(平岡、蒔田)。Brugada症候群に特異的な心電図右胸部誘導でのST上昇の機序を検討、一過性外向き電流の増大、Na電流・Ca電流の減少の関与を明らかにした(清水)。心筋特異的に発現するミオシン軽鎖リン酸化酵素サブユニットが心筋収縮のCa感受性を亢進させ、これを高発現するトランスジェニックマウスの一部に心肥大、徐脈と突然死を認め、Ca感受性亢進が心肥大・不整脈発生の原因となりうることを明らかにした(木村)。遺伝性高血圧疾患・Liddle症候群につき、上皮型Naチャネル(ENaC)の遺伝子変異を解析して、.サブユニットや.サブユニット遺伝子に変異を認めた(佐々木)。心筋小胞体Ca遊離チャネルやその結合蛋白質の心筋特異的遺伝子改変マウスを作成、機能を解析した(大津)。パーキンソン病様症状を示すwvマウスの原因遺伝子であるG蛋白質制御型(K_G)チャネル分子Kir3.2はG蛋白質非感受性であるが、PDZ蛋白質共存下で感受性を示し、その相互作用はチャネルの活性を制御することが推測された(稲野辺)。容積調節能(RVD)に関与する容積調節性Clチャネルの活性異常が虚血性心筋細胞死やアポトーシス発生に関与する知見を見いだした(岡田)。発作性心房細動の電気的リモデリングは2相性Kv1.5チャネル発現変化を示し、早期相のKv1.5チャネル発現はCAMKIIおよびp38MAPK燐酸化を介したCREB燐酸化、後期相はFos/Jun蛋白生成によるAP-1による転写促進に関連した(山下)。ヒト心房筋細胞の再分極相に働く一過性K電流(Ito)、ultra rapid型K電流(IKur)に対し、新規抗不整脈薬・NIP-141はIKurにはIC50値が5μMとIto(17μM)より低濃度で抑制した(萩原)。右室肥大(RVH)・左室肥大(LVH)ラットを用い圧負荷心肥大に伴う心室筋gap junctionの発現・分布の変化(リモデリング)を検討、Connexin43(Cx43)は1)細胞長軸端の介在板部分に限局せず細胞全体に広く分布する、2)介在板中央部分の小型gap junctionが減少する、3)伝導の異方性が減弱した(児玉)。骨髄間葉系幹細胞由来の心筋芽細胞(CMG細胞)を分化誘導し、分化誘導の時期により活動電位波形やチャネル発現が変化した(小川)。
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