ＴＬＲノックアウトマウスを用いた全身性強皮症の病態解明

• Project/Area Number: 12J04204
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 皮膚科学
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高橋 岳浩 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 全身性強皮症 / 線維化 / 慢性炎症 / TLR4 / 内因性リガンド

Outline of Annual Research Achievements

Toll様受容体(TLR)4は近年、非感染性の慢性炎症および自己免疫疾患の病態形成にも重要な役割を果たすことが分かってきている。全身性強皮症(Systemic Sclerosis; SSc)の病態についても過去の検討でTLR4シグナリングの果たす重要な役割が示唆されていたが、我々は昨年度までの検討で野生型マウスおよびTLR4のノックアウト(KO)マウスにおいて代表的なSSc動物モデルであるブレオマイシン誘発SScモデルマウスを作成して実験を行う中で、TLR4のノックアウトは本モデルマウスに認められる線維化と免疫異常の病態を有意に改善することを見いだした。
今年度の成果として、上記のような非感染性の慢性炎症おけるTLRシグナリングの活性化には、ヒアルロン酸などのTLRの「内因性リガンド」とよばれる自己由来の分子に対する慢性的な免疫応答の関与が考えられていることを念頭に、本モデルマウスにおけるヒアルロン酸の発現について検討したところ、BLM投与群のマウス皮膚では有意にヒアルロン酸の発現が亢進しており、特に活発なコラーゲン産生を介して皮膚線維化に寄与するとされる筋線維芽細胞において、TLR4の発現とその内因性リガンドであるヒアルロン酸の発現の両者が著明に亢進していることを見いだし、本症の病態でのTLR4とその内因性リガンドを介した慢性活性化の機序の存在を考えた。
さらに、geneticなSScモデルマウスであるTSKマウスをTLR4ノックアウトマウスと交配させTLR4を欠失したTSKマウスを作成し、その表現型を観察したところ、TLR4の欠失はTSKマウスの皮膚の線維化を有意に減弱することなどの知見が得られた。以上の結果は、2つの独立したSScマウスモデルにおけるTLR4シグナリングの重要性を示唆し、SScにおいてTLR4をターゲットとした治療が有効でありえる可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Amelioration of tissue fibrosis by toll-like receptor 4 knockout in murine models of systemic sclerosis. (2015)
  • Author(s): Takahashi T, Asano Y, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Noda S, Akamata K, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, and Sato S
  • Journal Title: Arthritis and Rheumatology Volume: 67 Issue: 1 Pages: 254-67
  • DOI: 10.1002/art.38901
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Successful use of intravenous cyclophosphamide pulse therapy for interstitial lung disease in a patient with systemic sclerosis on hemodialysis. (2014)
  • Author(s): Takahashi T, Asano Y, Sunaga R, Ichimura Y, Taniguchi T, Yamamoto M, Tamaki Z, Takekoshi T, Mitsui H, Sugaya M, Ohse T, and Sato S
  • Journal Title: Journal of Dermatology Volume: 41 Issue: 6 Pages: 533-5
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical correlation of brachial artery flow-mediated dilation in patients with systemic sclerosis. (2014)
  • Author(s): Takahashi T, Asano Y, Amiya E, Hatano M, Tamaki Z, Takata M, Ozeki A, Watanabe A, Kawarasaki S, Taniguchi T, Ichimura Y, Toyama T, Watanabe M, Hirata Y, Nagai R, Komuro I, and Sato S
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 24 Issue: 1 Pages: 106-11
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.854064
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamics of serum angiopoietin-2 levels correlate with efficacy of intravenous pulse cyclophosphamide therapy for interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. (2013)
  • Author(s): Takehiro Takahashi
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 23(5) Issue: 5 Pages: 884-90
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0755-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical correlation of brachial artery flow-mediated dilation in patients withsystemic sclerosis. (2013)
  • Author(s): Takehiro Takahashi
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: (2013 Mar 30. [Epub ahead of print])(掲載確定)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of endothelial function in parallel with the amelioration ofdry cough and dyspnea due to interstitial pneumonia by intravenous cyclophosphamide pulse therapy in patients with systemic sclerosis: a preliminary report of two cases. (2012)
  • Author(s): Takehiro Takahashi
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 22(4) Issue: 4 Pages: 598-601
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0545-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脳出血を伴った剣創状強皮症の2例 (2015)
  • Author(s): 高橋岳浩、浅野善英、宮嵜美幾、岡知徳、中村洸樹、須永真司、住田隼一、宮垣朝光、玉城善史郎、藤田英樹、佐藤伸一
  • Organizer: 第38回 皮膚・脈管膠原病研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-01-24
• [Presentation] Epithelial Fli1 deletion induces fibrosis and autoimmunity with downregulation of AIRE - possible roles in systemic sclerosis pathogenesis. (2014)
  • Author(s): Takahashi T, Asano A, Nakamura K, Yamashita T, Saigusa R, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Yoshizaki A, and Sato S
  • Organizer: The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-12
• [Presentation] Potential roles of TLR4 in the murine models of systemic sclerosis. (2014)
  • Author(s): Takahashi T, Asano Y, Ichimura Y, Toyama T, Taniguchi T, Noda S, Akamata K, and Sato S
  • Organizer: 2014 Annual Meeting of American College of Rheumatology
  • Place of Presentation: Boston, MA, USA
  • Year and Date: 2014-11-16
• [Presentation] 全身性強皮症の病態におけるケメリンの役割についての検討 (2014)
  • Author(s): 高橋岳浩、浅野善英、赤股要、野田真史、青笹尚彦、遠山哲夫、市村洋平、住田隼一、佐藤伸一
  • Organizer: 第42回 日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] アダリムマブによる治療開始後に関節炎を発症し投与中止まで関節症状の増悪を示した尋常性乾癬の一例 (2014)
  • Author(s): 高橋岳浩、柴田彩、中村洸樹、中尾桃子、信田りの、長田麻友美、三井彩、荒木麻由子、藤田英樹、浅野善英、多田弥生、佐藤伸一
  • Organizer: 第29回日本乾癬学会学術大会
  • Place of Presentation: 高知
  • Year and Date: 2014-09-20
• [Presentation] ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスの線維化および免疫異常におけるToll様受容体4の役割についての検討 (2013)
  • Author(s): 高橋 岳浩
  • Organizer: 第41回日本臨床免疫学会総会
  • Place of Presentation: 下関市
  • Year and Date: 2013-11-27
• [Presentation] 経過中に多発性筋炎を発症した限局性強皮症 (2013)
  • Author(s): 高橋 岳浩
  • Organizer: 第65回日本皮膚科学会西部支部学術大会
  • Place of Presentation: 鹿児島市
  • Year and Date: 2013-11-09
• [Presentation] 抗結核薬予防内服後の測定でT-SPOT陽性が判明した生物学的製剤治療例 (2013)
  • Author(s): 高橋 岳浩
  • Organizer: 第28回日本乾癬学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-09-06
• [Presentation] 全身性強皮症における%FMD値と臨床症状および各種検査値との相関に関する検討 (2013)
  • Author(s): 高橋 岳浩
  • Organizer: 第112回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 2013-06-15
• [Presentation] Clinical Correlation of Flow-mediated Endothelium-dependent Vasodilatation ill Systemic Sclerosis (2012)
  • Author(s): Takehiro Takahashi
  • Organizer: American College of Rheumatology annual meeting
  • Place of Presentation: Washington D.C. U.S.A.
  • Year and Date: 2012-11-26