N-メチルウェルウィットインドリノンCイソチオシアナートの不斉全合成研究

• Project/Area Number: 12J10846
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Nagoya University (2013); The University of Tokyo (2012)
• Principal Investigator: 千代田 幸治 名古屋大学, 大学院創薬科学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 全合成

Research Abstract

N-メチルウェルウィットインドリノンCイソチオシアナートは、微小管の重合阻害作用を有しており、ビンブラスチンのような抗癌剤に対する耐性を獲得したものに対しても有効であるという非常に興味深い生物活性を有している。そのため、新たな坑癌剤としての期待も高く、様々な類縁体の合成を可能とする合成経路の確立は必要不可欠である。そこで私は、独自の合成計画による本化合物の合成研究を行っている。
私は、分子内辻-Trost反応による連続する4級炭素の構築を鍵反応とし、合成研究に着手したが、種々の検討の結果、エノラート酸素原子からの環化が優先し、目的の炭素-炭素結合を形成することは出来なかった。
そこで、新たな合成計画として、分子間Diels-Alder反応を利用し、連続する4級炭素の構築を行うこととした。4置換オレフィンを有するクマリンを合成し、Danishefsky-KitaharaジエンとのDiels-Alder反応を行ったところ、反応は円滑に進行し、連続する4級炭素の構築に成功した。しかし、endo、exoの選択性が低く、ジアステレオマーの混合物であった。そこで、様々な検討を行ったところ、3置換オレフィンを有するクマリンとDanishefsky-KitaharaジエンとのDiels-Alder反応は加熱するのみで円滑に進行し、ほぼ単一のジアステレオマーとして生成物を与えた。その後、ラクトンα位をメチル化することで、目的としていた連続する4級炭素の構築に成功した。現在、天然物に向けた合成を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

標的化合物の合成において、鍵としていた連続する4置換炭素の構築に成功した。Diels-Alder反応と、続くアルキル化により、所望の立体化学を有する連続する4置換炭素を構築した。

Strategy for Future Research Activity

現在までに構築している骨格を元に、官能基変換を繰り返すことで天然物へと導くことが出来ると考えている。後は、種々の反応条件を検討することで、天然物を合成する。