レペニンの合成研究

• Project/Area Number: 12J10970
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 西山 義剛 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 全合成 / ジテルペンアルカロイド / レペニン / カルジオペタリン / 縮環構造 / 複素環化合物 / Wagner-Meerwein転位 / 立体制御 / ジテルペノイドアルカロイド / デヌダチン骨格 / Diels-Alder反応 / Mannich反応 / ビシクロ骨格 / ピシクロ骨格

Outline of Annual Research Achievements

ジテルペンアルカロイドは、特異な縮環構造を持つ天然物群であり、多くの合成化学者を魅了し続ける化合物群である。私は、昨年度、今まで全合成の達成されていなかったデヌダチン型アルカロイドの初の全合成として、レペニンの全合成を達成することができた。今年度は、デヌダチン骨格上での官能基変換を経てデヌダチン型アルカロイドの類縁体を合成することを計画していた。ところが、その研究の途上において、レペニン合成の中間体から短段階にてアコニチン骨格を構築できることを見出した。アコニチン骨格は、ジテルペンアルカロイド最大のグループであるアコニチン型アルカロイドに共通する骨格であり、７員環や５員環などが複雑に縮環した構造を有するものである。また、アコニチン型アルカロイドは生物活性の強力なものが多く、創薬科学的な観点からも非常に魅力的な化合物群であると考えられる。そこで、当初の計画を変更し、デヌダチン骨格からの転位を利用してアコニチン骨格を効率的に構築することを研究目的とすることとした。詳細な検討を行ったところ、アコニチン骨格14位に水酸基を有さない基質を合成するのは容易であったが、多くのアコニチン型アルカロイドが共通して有する14位水酸基を備えた化合物を合成するのには多くの困難が伴った。骨格転位の前駆体の構造や、転位のための条件を種々検討し、最終的には、アコニチン型アルカロイドであるカルジオペタリンを27段階にて合成することに成功した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Total Synthesis of (－)-Lepenine (2014)
  • Author(s): Yoshitake Nishiyama, Yuki Han-ya, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama
  • Journal Title: Journal of the American Chemical Society Volume: 136 Issue: 18 Pages: 6598-6601
  • DOI: 10.1021/ja503023h
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] New photocleavable linker: α-thioacetophenone-type linker (2014)
  • Author(s): Hirotaka Yonezawa, Yoshitake Nishiyama, Koji Takeo, Takeshi Iwatsubo, Taisuke Tomita, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama
  • Journal Title: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume: 24 Issue: 13 Pages: 2831-2833
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.04.104
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activity-dependent proteolytic cleavage of neuroligin-1 (2012)
  • Author(s): Suzuki K, Hayashi Y, Nakahara S, Kumazaki H, Prox J, Horiuchi K, Zeng M, Tanimura S, Nishiyama Y, Osawa S, Sehara-Fujisawa A, Saftig P, Yokoshima S, Fukuyama T, Matsuki N, Koyama R, Tomita T, Iwatsubo T.
  • Journal Title: Neuron Volume: 76(2) Issue: 2 Pages: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] (－)-レペニンの全合成 (2014)
  • Author(s): 西山義剛、半矢祐己、横島聡、福山透
  • Organizer: 第45回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [Presentation] (－)-レペニンの全合成 (2014)
  • Author(s): 西山義剛、半矢祐己、横島聡、福山透
  • Organizer: 第44回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-09-10 – 2014-09-12
• [Presentation] (－)-レペニンの全合成 (2014)
  • Author(s): 西山義剛、半矢祐己、横島聡、福山透
  • Organizer: 創薬懇話会2014
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] INCB3619の効率的合成法の確立 (2014)
  • Author(s): 折原賢祐、菅野廉太郎、曽明爍、西山義剛、熊崎太信、谷村瞬、岩坪威、富田泰輔、横島聡、福山透
  • Organizer: 第60回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 三重
  • Year and Date: 2014-07-05
• [Presentation] 光で解裂可能なα-チオアセトフェノン型リンカーの開発 (2014)
  • Author(s): 米澤拓孝、西山義剛、竹尾浩史、岩坪威、富田泰輔、横島聡、福山透
  • Organizer: 天然物ケミカルバイオロジー第6回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-05-28 – 2014-05-29
• [Presentation] Total Synthesis of (－)-Lepenine (2014)
  • Author(s): Yoshitake Nishiyama、Yuki Han-ya、Satoshi Yokoshima、Tohru Fukuyama
  • Organizer: The IGER International Symposium on Chemical Science in Asia: Facilitating Singapore-Japan Scientific Interchange
  • Place of Presentation: Nagoya
  • Year and Date: 2014-05-23 – 2014-05-25
• [Presentation] Total Synthesis of (±)-lepenine (2013)
  • Author(s): 西山義剛
  • Organizer: 23rd International Symposium Synthesis in Organic Chemistry
  • Place of Presentation: オックスフォード、イギリス
  • Year and Date: 2013-07-24
• [Presentation] レペニンの全合成 (2012)
  • Author(s): 西山義剛
  • Organizer: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: タワーホール船堀、東京都
  • Year and Date: 2012-11-29
• [Presentation] Total Synthesis of Lepenine (2012)
  • Author(s): 西山義剛
  • Organizer: The Twelfth International Kyoto Conference on New Aspect of Organic Chemistry
  • Place of Presentation: 京都市
  • Year and Date: 2012-11-13
• [Presentation] レペニンの全合成 (2012)
  • Author(s): 西山義剛
  • Organizer: 第54回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 東京農業大学、東京都
  • Year and Date: 2012-09-20