癌細胞のアポトーシス耐性および分化誘導耐性克服物質の探索

• Project/Area Number: 13024265
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 梅澤 一夫 (梅沢 一夫) 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 洋子 (財)微生物化学研究所, 生物化学部, 主任研究員 (60159639)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000); Fiscal Year 2002: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2001: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 応用微生物 / 癌 / 細胞・組織 / 糖尿病 / 有機化学

Research Abstract

1)NF-κB阻害剤DHMEQの抗癌活性と接着因子発現阻害
NF-κBの阻害剤は抗炎症剤、抗癌剤として期待され、私達はepoxyquinomicinの構造をもとにNF-κB阻害剤DHMEQをデザイン・合成した。前年度DHMEQがNF-κB活性化シグナルを核移行阻害という比較的下流で阻害していることがわかったので、今年度、恒常的にNF-κBが活性化しているヒト膀胱癌由来KU-19-19細胞を用いてEMSAを行ったところ、DHMEQは処理後2-6時間で阻害作用を示し、さらに今年度KU-19-19細胞でもNF-κBの核移行を阻害していることがわかった。さらにDHMEQはNF-κBが恒常的に活性化しているヒト前立腺癌JCA-1細胞においてもNF-κBを阻害することがわかった。またJCA-1腫瘍の増殖をヌードマウスで腹腔内投与により顕著に抑制することがわかった(Cancer Res.63,107-110,2003)。一方、NF-κBは血管内皮細胞の機能にも動脈硬化や転移の原因として作用している。DHMEQをヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に作用させると、NF-κBの活性化を阻害し、ICAM-1,VCAM-1,E-selectinなどの接着因子発現を阻害した。さらにDHMEQはHUVECと初代培養ヒト白血球およびHUVECと固形癌細胞や白血病細胞の接着をshear stress(流れ)条件下でも阻害した。以上のことからDHMEQは動物実験で抗癌硬化を示し、さらに動脈硬化や転移への抑制効果が期待される。
2)放線菌由来アポトーシス誘導物質IC101の生合成経路
二次代謝産物生合成の研究は、遺伝子レベルの研究への発展や、新しい生理活性物質の発見に有用である。アポトーシス誘導物質IC101は異常アミノ酸を含む環状ヘキサデプシペプチド構造を有し、生産菌からどのようにIC101がつくられるのか興味深い。そこで13Cラベルアミノ酸等を用い、IC101の生合成経路の解析を行った。面白いことにC5 side chainはイソプレンの形をしているがLeuが取り込まれ、前駆体になっていることがわかった(J.Nat.Prod.65,1953-1955,2002)。

Research Products

• [Publications] A.Ariga, K.Umezawa, et al.: "Inhibition of TNF-α-induced nuclear translocation and activation of NF-κB by dehydroxymethyl-epoxyquinomicin"J.Biol.Chem.. 277. 27625-27630 (2002)
• [Publications] K.Umezawa, et al.: "Biosynthesis of the lipophylic side chain in the cyclic hexadepsipeptide antibiotic IC101"J.Nat.Prod.. 65. 1953-1955 (2002)
• [Publications] C.Chaicharoenpong, K.Umezawa et al.: "Synthesis and structure-activity relationship of dehydroxymethylepoxyquinomicin analogues as inhibitors of NF-κB functions"Bioorg.Med.Chem.. 10. 3933-3939 (2002)
• [Publications] T.Hirano, K.Umezawa et al.: "Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all-trans retinoic acid"Leukemia Research. 26. 1097-1103 (2002)
• [Publications] A.Hiroki, K.Umezawa et al.: "Antidiabetic effect of a nitrosamine-free dephostatin analogue, methoxime-3,4-dephostatin, in db/db mice"Biomed.Pharmacother.. 56. 173-178 (2002)
• [Publications] E.Kikuchi, K.Umezawa et al.: "Suppression of hormone-refractory prostate cancer by a novel nuclear factor κB inhibitor in nude mice"Cancer Res.. 63. 107-110 (2003)
• [Publications] Y.Sato, K.Umezawa, et.al: "Synthesis of sugar-modified derivatives of the unusual nucleoside oxanosine and its carbocyclic analogs as potential inhibitors of HIV"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 298-304 (2001)
• [Publications] K.Umezawa et al.: "Biosynthesis of polyoxypeptin A : novel amino acid 3-hydroxy3-methylproline derived from isoleucine"J.Chem.Soc., Perkin Trans.1. 2001. 1550-1553 (2001)
• [Publications] T.Suzuki, K.Umezawa et al.: "Potentiation of insulin-related signal transduction by a novel protein-tyrosine phosphatase inhibitor, Et-3, 4-dephostatin, on cultured 3T3-L1 adipocytes"J.Biol.Chem.. 276. 27511-27518 (2001)
• [Publications] M.Shiino, K.Umezawa, et al.: "Synthesis of N-substituted N-nitrosohydroxylamines as inhibitors of mushroom tyrosinase"Bioorg.Med Chem.. 9. 1233-1240 (2001)
• [Publications] K.Iikubo, K.Umezawa et al.: "The first direct synthesis of α-mangostin, a potent inhibitor of the acidic sphingomyelinase"Tetrahedron Lett.. 43. 291-293 (2002)
• [Publications] Y.Uchihata, K.Umezawa et al.: "Isolation of a novel cyclic hexadepsipeptide pipalamycin from Streptomyces as an apoptosis-inducing agent"J.Antibiot.. 55. 1-5 (2002)