Th1細胞分化とJAK、STATシグナル伝達機構の解析
| Project/Area Number |
13037014
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Biological Sciences
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
|---|
Principal Investigator |
宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 晃 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (00281717)
三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2001 – 2002
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
|
| Budget Amount *help |
¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000)
Fiscal Year 2002: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2001: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
|
|---|
| Keywords | インターロイキン12 / JAKキナーゼ / 受容体 / STAT / 阻害薬 / インターロイキン-12 / STAT4 / Th1細胞 |
|---|
| Research Abstract |
1、インターロイキン12とSTAT4の制御するターゲット遺伝子の同定
STAT4欠損マウスの解析から、Th1細胞分化には、IL-12とSTAT4が必須の役割をすることがわかっている。IL-12、STAT4によるシグナル伝達により制御されるターゲット遺伝子の多くは不明であるため、その同定を試みた。その結果、パーフォリン遺伝子が、IL-12とSTAT4の直接のターゲット遺伝子であると同定された。パーフォリン遺伝子のプロモーター領域には、STAT4の結合する2つの塩基配列が連続し、その配列にSTAT4が四量体になって結合、転写を調節する機構が考えられた。Th1細胞の分化においても、IL-12、STAT4による同様の転写調節機構が働くと予想される。
2、インターロイキン12シグナルとJAKキナーゼファミリー阻害薬
IL-12のシグナル伝達では、JAK2とTYK2がリン酸化され活性化される。マウスT細胞株の2D6細胞は、JAK2阻害薬(AG490)で著明な増殖抑制を示し、一方TYK2阻害薬(Tyrphostin A1)によりIFN-γ産生が抑制される。そこで、おのおのの阻害薬の分子機構と特異性について検討した。各阻害薬はおのおの特異的にJAK2、TYK2のリン酸化を阻害した。GST-IL-12Rβ2鎖に対するJAK2の会合は、軽度減少し、STAT4とIL-12受容体β2鎖との結合が抑制された。STAT4、STAT3のリン酸化、核内移行はいずれの阻害薬でも抑制された。両阻害薬の前処置によりSTAT3,STAT4のゲルシフトアッセイでのDNA結合能は消失した。各阻害薬によるJAKキナーゼの特異的な阻害は認められたが、STATの特異的な阻害は認められなかった。増殖とIFN産生のシグナルには、JAKファミリーからSTAT以外に伝達する経路も存在することが示唆される。
|
Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
