受容体型チロシンキナーゼとポリコーム遺伝子群の相互制御サーキット機構の解析

• Project/Area Number: 13037025
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 石原 浩人 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (10325160)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 二宮 裕一 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (70334175) ; 菅野 雅元 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40161393)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000); Fiscal Year 2002: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2001: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
• Keywords: ポリコーム遺伝子群 / FTOC / 胸腺 / リンパ球分化 / リンパ球初期分化 / 転写制御 / クロマチン

Research Abstract

我々は今まで哺乳類ポリコーム遺伝子群の免疫系における生物学的機能を検討してきた。最近の我々のデータから、ポリコーム遺伝子群はリンパ球の生と死のバランス調節機構として機能していることが判明してきた。
胸腺内リンパ球の初期分化過程において、ポリコーム遺伝子群(特にmel-18遺伝子)の発現が分化段階ごとに異なり、特定の時期に発現誘導される。遺伝子欠損マウスの分化障害の時期がその時期に一致していることが分かった。T前駆細胞の運命決定(lineage commitment)を検討するために、単一細胞レベルでの胸腺器官培養(FTOC)を用いて解析を行った(MLP assay系)。その結果、胎児肝臓や胎児血液中のT前駆細胞までは正常であるが、胸腺に移入しc-kit+DN1分画から突然に細胞数が減少すること、前駆細胞の頻度が約10分の1に低下することが分かった。さらに、beta-selection後のDN3・Large cell分画でも分化障害が起きることが分かった。つまりDN分画中に2ヶ所、ポリコーム遺伝子により制御されているチェックポイントがあることが分かった。このチェックポイントとシグナル(受容体型チロシンキナーゼなどからのシグナル)、標的遺伝子の変動(DNAマイクロアレイを用いた解析など)を現在行っている。シグナルに付いては、c-kit, IL-7R, Notch-Delta系などを検討している。

Research Products

• [Publications] Muto A.: "Activation of Maf/AP-1 Repressor Bach2 by Oxidative Stress Promotes Apoptosis and Interaction with Promyelocytic Leukemia Nuclear Bodies"J Biol Chem. 277. 20724-20733 (2002)
• [Publications] Miyazaki, K.: "Chemokine-mediated thymopoiesis is regulated by a mammalian Polycomb group gene, mel-18"Immunol Lett.. 80. 139-143 (2002)
• [Publications] Fujisaki S: "Dimerization of the Polycomb-group protein Mel-18 is regulated by PKC phoshorylation"BBRC. 300. 135-140 (2003)
• [Publications] Sakai R: "TCDD treatment eliminates the long-term reconstitution activity of hematopoietic stem cells"Toxicol. Sci.. (In Press). (2003)
• [Publications] Akasaka, T., van Lohuizen, M., van der Lugt, N., Mizutani-Koseki, Y., Kanno, M., Taniguchi, M., vidal, M., Alkema, M., Berns, A., Koseki, H.: "Mice doubly deficient for Polycomb group genes Mel18 and Bmil reveal synergy and requirement for maintenance but not initiation of Hox gene expression"Development. 128. 1587-1597 (2001)
• [Publications] Miyazaki, K., Inoue, H., Onai, N., Ishihara, H., Kanno, M.: "Chemokine-mediated thymopoiesis is regulated by a mammalian Polycomb group gene, mel-18"Immunol Lett.. 80. 139-143 (2002)
• [Publications] Yamasaki, M., Sasho, S., Moriya, H., Kanno, M., Harada, M., Kamada, N., Shimizu, E., Nakayama, T., Taniguchi, M: "Extrathymic development of vall T cells in placenta during pregnancy and their possible physiological role"J.Immunology. 166. 7244-7249 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., Morita, E., Mihara, S., Kanno, M., Yamamoto, S.: "Identification of leukemia inhibitory factor as a potent mast cell growth-enhancing factor produced by mouse keratinocyte cell line, KCMH-1"Arch Dermatol.Res.. 293. 18-25 (2001)