プロテアソーム蛋白分解系を標的としたストレス誘導性薬剤耐性の克服

• Project/Area Number: 13218024
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 冨田 章弘 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (40251483)
• Project Period (FY): 2001 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥35,300,000 (Direct Cost: ¥35,300,000); Fiscal Year 2004: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2003: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥9,100,000); Fiscal Year 2002: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2001: ¥8,200,000 (Direct Cost: ¥8,200,000)
• Keywords: プロテアソーム / トポイソメラーゼ / 抗がん剤耐性 / 固形がん / グルコース飢餓 / Jab1 / CSN5 / Cullin / Unfolded Protein Response / ユビキチン / カンプトテシン / 低酸素

Research Abstract

本研究は、グルコース飢餓や低酸素など固形がんで特徴的に認められるストレスによって誘導される薬剤耐性を中心に、抗がん剤耐性・感受性に関るプロテアソーム蛋白分解系の制御機構を明らかにし、その分子標的としての可能性を検討することを主目的として進めてきた。本年度は、プロテアソーム蛋白分解系の関連することを見出しているトポイソメラーゼ(トポ)IとトポIIαの分解制御機構についての研究、またこうした研究を基盤として新たにトポIIαの分解に導くストレス応答-unfolded protein response-の制がんの標的としての可能性についての検討を鋭意すすめた。その結果、トポイソメラーゼ(トポ)Iの分解を制御する因子としてCullin (Cul) 3の同定に成功し、Cul3がカンプトテシン類の感受性を制御する因子であることを明らかになった。一方、グルコース飢餓や低酸素などのストレス下で起こるトポIIαの分解機構については、分解制御ドメインGRDD (Glucose-Regulated Destruction Domain)を介したJab1/CSN5による制御を見出し、論文発表した。またGRP78の誘導を特徴とするストレス応答unfolded protein response (UPR)を抑制する化合物versipelostatinについて検討し、グルコース飢餓環境下で選択的に強い細胞毒性を示すことを明らかにした。この環境選択的な細胞毒性は、UPRの抑制とよく一致しており、UPRの抑制が新しいがんの治療戦略となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Blockade of survival response to glucose deprivation for selective killing of tumor cells. (2004)
  • Author(s): Park, H-R., et al.
  • Journal Title: J.Natl.Cancer Inst. 96 Pages: 1300-1310
• [Journal Article] Interaction between Glucose-regulated Destruction Domain of DNA Topoisomerase IIα and MPN Domain of Jab1/CSN5. (2004)
  • Author(s): Yun, J., et al.
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 279 Pages: 31296-31303
• [Journal Article] Alteration in copy numbers of genes as a mechanism for acquired drug resistance. (2004)
  • Author(s): Yasui, K., et al.
  • Journal Title: Cancer Res. 64 Pages: 1403-1410
• [Journal Article] Cullin 3 promotes proteasomal degradation of the topoisomerase I-DNA covalent complex. (2004)
  • Author(s): Zhang, HF., et al.
  • Journal Title: Cancer Res. 64 Pages: 1114-1121
• [Publications] Tsuruo, T.et al.: "Molecular targeting therapy of cancer : drug resistance, apoptosis and survival signal."Cancer Sci.. 94. 15-21 (2003)
• [Publications] Zhang, HF., et al.: "Cullin 3 promotes proteasomal degradation of the topoisomerase I-DNA covalent complex."Cancer Res.. 64. 1114-1121 (2004)
• [Publications] Yasui, K., et al.: "Alteration in copy numbers of genes as a mechanism for acquired drug resistance."Cancer Res.. 64. 1403-1410 (2004)
• [Publications] Ogiso, Y.et al.: "Nuclear localization of proteasomes participates in stress-inducible resistance of solid tumor cells to topoisomerase II-directed drugs"Cancer Res.. 62. 5008-5012 (2002)
• [Publications] Horie, K.et al.: "SUMO-1 conjugation to intact DNA topoisomerase I amplifies cleavable complex formation induced by camptothecin"Oncogene. 21. 7913-7922 (2002)
• [Publications] Kaneta Y.et al.: "Prediction of sensitivity to STI571 among chronic myeloid leukemia patients by genome-wide cDNA microarray analysis"Jpn.J.Cancer Res.. 93. 849-856 (2002)
• [Publications] Tsuruo, T.et al.: "Molecular targeting therapy of cancer : drug resistance, apoptosis and survival signal"Cancer Sci.. 94. 15-21 (2003)
• [Publications] Tomida, A.: "Drug resistance pathways as targets"Anti-CANCER DRUG DEVELOPMENT (B.A.Baguley and D.J. Kerr (ed.), Academic Press). 77-90 (2001)
• [Publications] Suzuki, H.: "Dephosphorylated hypoxia-inducible factor 1α as a mediator of p53-dependent apoptosis during hypoxia"Oncogene. 20. 5779-5788 (2001)
• [Publications] Kurosawa, K.: "Reversal of multidrug resistance by novel nitrophenyl pyrones, SNF4435C and D."Jpn. J. Cancer Res.. 92. 1235-1241 (2001)
• [Publications] Sakai, J.: "Two taxoids from Taxus Cuspidata as modulators of multidrug resistant tumor cells"HETEROCYCLES. 54. 999-1009 (2001)