アルツハイマー病原因遺伝子による神経細胞死誘導機序の総合的解析

• Project/Area Number: 13770328
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 新倉 貴子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10301491)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2002: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / アミロイド前駆体蛋白 / プレセニリン / カスペース / 神経細胞死 / c-Jun N-terminal kinase / ヒューマニン / TRIM11 / アミロイド前駆体蛋白質 / 抗酸化剤

Research Abstract

1)家族性アルツハイマー病(AD)遺伝子による細胞死機序
アミロイド前駆体蛋白質(APP)の細胞外領域を認識する抗APP抗体を大脳皮質神経細胞に添加すると細胞死が誘導されることを発表した。細胞死機序の詳細な解析の結果、家族性ADのロンドン型APP変異体が惹起する細胞死機序と同一であることが分かった。すなわち、抗体や変異の刺激により、APPの細胞内領域に結合する三量体G蛋白質Goが活性化され、APPのC末端に介在性蛋白質JIPを介して結合しているJNKに伝達され、下流のNADPH酸化酵素やカスペースの活性化を促して細胞死が誘導される。JNKは、様々な細胞死誘導因子刺激で活性化されることが広く知られており、また、ベータアミロイド(Aβ)の刺激でも神経細胞内で活性化されることが複数のグループから報告されている。よって、APPがAβ非依存性にJNKの活性化を介した細胞死を誘導することは、APPがAβ産生以外にもADの病因となることを示している。
2)細胞死拮抗因子
ロンドン型APP変異体が誘導する神経細胞死を抑制する因子のうち、アミノ酸24残基からなる新規のペプチド因子をHumanin(HN)と命名し詳細に解析した。HNはADに関連する細胞死侵害刺激の全てに対して拮抗作用を示すこと、アミノ酸置換により細胞死抑制活性が喪失または増強すること、cDNAから産生されたペプチドは細胞外に分泌されて細胞表面の分子に結合して作用すること、HN刺激により細胞内のチロシンキナーゼが活性化されること、抗HN抗体陽性の神経細胞がAD脳後頭葉に存在し、一部のグリア細胞も抗体陽性となることなどを明らかにした。更に、HNに結合する分子としてtripartite motif(TRIM) proteinファミリーのひとつであるTRIM11を単離し、TRIM11がHNの分解を促進することを発表した。

Research Products

• [Publications] Niikura T, et al.: "A tripartite motif protein, TRIM11 binds and destabilized Humanin, a neuroprotective peptide against Alzheimer's disease-relevant insults"European Journal of Neuroscience. (In press). (2003)
• [Publications] Hashimoto Y, et al.: "Involvement of c-Jun N-terminal kinase in amyloid precursor protein mediated neuronal cell death"Journal of Neurochemistry. 84. 864-877 (2003)
• [Publications] Tajima H, et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide, a neuroprotective factor Against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. 324. 227-231 (2002)
• [Publications] Hashimoto Y, et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin 2"Journal of Pharmacological Experimental Therapy. 300. 736-745 (2002)
• [Publications] Hashimoto Y, et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1:involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)
• [Publications] Hashimoto Y, et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Journal of Neuroscience. 21. 9235-9245 (2001)
• [Publications] Tajima H. et al.: "Evidence for in vivo production of Humanin peptide,a neuroprotective factor against Alzheimer's disease related insults"Neuroscience Letters. (in press). (2002)
• [Publications] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms by Alzheimer's disease-linked N141I mutant presenilin2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 300. 736-745 (2002)
• [Publications] Hashimoto Y. et al.: "Neurotoxic mechanisms triggered by Alzheimer's disease-linked mutant M146L presenilin 1:involvement of NO synthase via a novel pertussis toxin target"Journal of Neurochemistry. 80. 426-437 (2002)
• [Publications] Hashimoto Y. et al.: "Detailed characterization of neuroprotection by a rescue factor Humanin against various Alzheimer's disease-relevant insults"Jourmal of Neuroscience. 21. 9235-9245 (2001)
• [Publications] Hashimoto Y. et al.: "A rescue factor abolishing neuronal cell death by a wide spectrum of familial Alzheimer's disease genes and Aβ"Proceedings of National Academy of Science USA. 98. 6336-6341 (2001)
• [Publications] Hashimoto Y. et al.: "Mechanisms of neuroprotection by a novel rescue factor Humanin from Swedish mutant amyloid precursor protein"Biochemical and Biophysical Research Communications. 283. 460-468 (2001)