| Project/Area Number |
13770368
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Circulatory organs internal medicine
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
田中 康之 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (80277053)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | cardiotrophin-1 / アポトーシス / JAK-STAT / gp130受容体 / 心筋梗塞 / Akt / シグナル伝達 / 心筋リモデリング / シグナル伝達系 |
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| Research Abstract |
【目的】Cardiotrophin-1(CT-1)はgp130受容体と結合し、JAK-STAT系を活性化させ心肥大を惹起することが知られている。また、gp130受容体の活性化により抗Apoptosis作用を持つAktが増加することも培養心筋細胞系で認められている。昨年度に引き続きin vivo虚血再灌流モデルを作製し、Aktの変化について観察を行う。また、CT-1投与におけるApoptosisの変化や心機能に及ぼす影響について検討を行った。
【方法】10-14週令のC57BL/6マウスを用いて心筋梗塞(MI)モデルを作成した。生食投与群とCT-1静脈内投与に分け、術後4週間で血行動態をモニタリングし、実験に供した。心臓超音波検査にて心機能の評価を行った。心臓を取り出し、ホルマリン固定・パラフィン包埋を行い、薄切切片を作製。マッソン染色およびSirius Red染色を行い、心筋線維化の評価を行う。さらにIn situにてDNAの断片化を評価した。また、Aktの蛋白発現量をWestern blot法にて観察するとともに活性化されたAktすなわち、リン酸化Aktを同様にWestern blot法にて観察した。
【結果】C57BL/6マウスにおいて、MI群では心筋梗塞後の心機能が著明に低下したのに対し、CT-1投与群では、心機能の改善効果を認めた。さらに、TUNNEL法・DNA ladderにおいてアポトーシスは、CT-1投与群で著明に低下を認めた。コントロール群において減少を認めたAkt及びリン酸化AktはCT-1投与群では減少を認めなかった。組織学的検討の結果CT-1投与群で梗塞周囲の心筋線維化の亢進抑制が認められ、また非梗塞領域の心室壁の肥厚が抑制された。
【考察】心筋梗塞後は、抗アポトーシス作用を有するAktの減少に伴い、アポトーシスが増加することにより、心機能が低下すると考えられ、CT-1投与によりAktの減少-アポトーシス減少の経路を介して心筋梗塞後の心機能の低下を抑制することができることが示唆された。また同機序による心筋梗塞後のリモデリング抑制も可能なことが示唆された。
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