グルタル酸尿症2型の遺伝子型と臨床型の関連に関する研究
| Project/Area Number |
13770398
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Pediatrics
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| Research Institution | Shimane Medical University |
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Principal Investigator |
田草 雄一 島根医科大学, 医学部, 助手 (10263534)
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| Project Period (FY) |
2001 – 2002
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2002)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2002: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | グルタル酸尿症2型 / 遺伝子型 / 臨床型 / ETFα欠損症 / 発現実験 / ETFβ欠損症 / リボフラビン反応性 |
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| Research Abstract |
グルタル酸尿症2型は致死型と軽症型の病型があり,欠損酵素としてETFα, ETFβ, ETF脱水素酵素の3つがある.グルタル酸尿症2型の日本人症例は少なくとも14例以上が診断されているが,日本人で遺伝子変異が明らかにされているのはこれまでETFβ欠損症の同胞例(2例)だけであった.
申請者らは本研究によって日本人のETFα欠損症2例の遺伝子変異を初めて同定した.患者は軽症型(症例1)と新生児期死亡した重症型の一例(症例2)である.まずタンパク解析のパルスチェイス実験において症例1ではαの不安定性が観察され,症例2ではαもβも不安定で欠損タンパクが同定できなかった.遺伝子変異解析を行ったところ,症例1ではETFαのG764TとG478del1の複合ヘテロ接合体であることが判明した.症例2ではG799Aとexon2skipping(147bp欠失)の複合ヘテロ接合体であろことが判明した.2つのミスセンス変異(症例1のG764Tと症例2のG799A)について発現実験を行った.症例2の細胞にETFαcDNAをトランスフェクトしてイムノブロット検索をしたところ,wild type cDNAではETFαバンドが回復したのに対して,2つの点変異のケースではETFαのバンドは回復しなかった.この結果よりこれら2つの点変異はETFα欠損症の病因であることが強く示唆された.今回見出された4つの遺伝子変異は過去に報告のないものであった.2症例ともに,ナンセンス変異と点変異のヘテロ接合体であった.2つの点変異が病因であることを証明したが,G799AはFAD.結合部位に隣接した位置で生物種にホモロジーの高い部分での変異であり,症例2が臨床的に重症型になった理由であると思われる.一方症例1のG764Tは生物種で保存されていない部分であり,臨床的に軽症ですんだものと結論した.
本研究においてこの他にETFβ欠損症の日本人2家系目を蛋白レベルで同定した.しかし,遺伝子解析ではポリモルフィズムと考えられる488C>Tがヘテロに検出されたのみであった.今後検索を進めていく予定である.
本症の病因が分子レベルで解明されたのは世界的にも極めて少なく,また重症型と軽症型を遺伝子型と結びつけた研究は他疾患の病態解明にも役立つと思われる.
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
