ヒトシトクロムP450 2D6の遺伝的多型性に関する研究

Research Project

Project/Area Number	13771438
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	応用薬理学・医療系薬学
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	光永義治東京大学, 医学部附属病院, 助手 (60323581)
Project Period (FY)	2001 – 2002
Project Status	Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help	¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000) Fiscal Year 2002: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000) Fiscal Year 2001: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywords	CYP2D6 / Japanese / genetic polymorphism / duplication / genotype / dextromethorphan / intermediate / ultrarapid metabolizer
Research Abstract	【目的】我々はCYP2D6 duplication allele(X2)として^1X2、^2X2に加え、^10においても^10X2となる遺伝子変異が日本人に存在することを報告した。CYP2D6^1X2、^2X2遺伝子変異は薬物代謝能を上昇させることが知られているが、^10X2についてのそれは確認されていない。そこで我々は日本人におけるCYP2D6^1X2、^2X2および^10X2の頻度を解析するとともに、それらの薬物代謝能に及ぼす影響について検討を行った。【方法】日本人健常成人162名を対象にLong-PCR法およびXbaI、EcoRIハプロタイプ解析を行いCYP2D6X2を検出した。CYP2D6X2のゲノタイピングはLong-PCR法、およびC100T、G4180Cの点突然変異をPCR-RFLP法により解析することによって行った。フェノタイピングは162名のうちCYP2D6X2を含む41名を対象にdextromethorphan(DM)30mgを単回経口投与後8時間の蓄尿を行い、尿中DM、およびその代謝物であるdextrorphan(DX)をHPLC-蛍光法により定量することによって行った。Log_<10>DM/DXを算出し、ゲノタイプごとの薬物代謝能を比較した。【結果・考察】日本人162名におけるCYP2D6^1X2、^2X2、および^10X2の頻度はそれぞれ0.3%、0.3%、0.6%であった。DMによるフェノタイピングの結果、CYP2D6^1X2もしくは^2X2を有するヒトの薬物代謝能は、extensive metabolizerと比較して上昇する傾向が認められた。一方CYP2D6^10/^10X2を有するヒトの薬物代謝能は、intermediate metabolizerである^10/^*10を有するヒトのそれと同程度であり、薬物代謝能の上昇は認められなかった。