チアゾリジン化合物のＰＰＡＲγ非依存性経路を介した新規インスリン作用増強剤の開発
| Project/Area Number |
13F03089
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 外国 |
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| Research Field |
Applied animal science
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高橋 伸一郎 (2014) 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (00197146)
高橋 仲一郎 (2013) 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 准教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
YU Bu-Chin 東京大学, 農学生命科学研究科, 外国人特別研究員
YU Bu-chin 東京大学, 大学院農学生命科学研究科, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | インスリン / インスリン抵抗制 / インスリン受容体基質 / サイトカイン / 糖取り込み / 脂肪細胞 / IRS-associated protein / DGKζ / PIP5k1α / GKAP42 / Insulin resistance / Adipocytes / Glucose uptake / GLUT4 translocation |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、①インスリン標的細胞である脂肪細胞を用いて、インスリンシグナル／生理活性を増強あるいは抑制するようなインスリン受容体基質（IRS）に相互作用するタンパク質（IRSAPs）を特定する、②この増強を引き起こすIRSAPsとIRSの相互作用を指標として、インスリンシグナルを増強する低分子化合物を開発する基盤を構築することを目的とした。
まず、IRSAPとして同定されたGKAP42（42-kDa cGMP-dependent protein kinase anchoring protein）を3T3-L1脂肪細胞から発現抑制すると、インスリン刺激に応答したIRSのチロシンリン酸化と下流シグナルが抑制、インスリン依存的なGLUT4の細胞膜移行量および糖取り込みが阻害された。更に、インスリン抵抗性を発生する腫瘍壊死因子（TNF）-αで処理したところGKAP42が減少し、この減少がインスリンシグナル・生理活性の低下の原因の一つであることが明らかとなった。一方、lipopolysaccharide (LPS)を投与したラットでは、GKAP42のタンパク量が増加し、GKAP42の機能には二相性があることがわかった。他のIRSAP、diacylglycerol kinaseζ（DGKζ）は、3T3-L1脂肪細胞において、インスリン刺激に応答して細胞膜に移行するGLUT4の糖取り込み能の活性化を抑制する機能を有することが明らかとなった。そこで、組換えIRSを固定化したマイクロプレートに、当該IRSAPとケミカルライブラリーの低分子化合物を添加してインキュベーション、IRSとIRSAPの相互作用をELISA法で測定する系を構築した。理化学研究所の所有するケミカルライブラリーをスクリーニングしたところ、インスリン活性を増強する低分子化合物を複数得ることができた。
このように本研究では、IRSと相互作用するタンパク質によりインスリンシグナル・生理活性が修飾され、この相互作用の調節する低分子化合物のスクリーニングは、インスリン活性を増強する新しい物質の同定に利用できることを示すことができた。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
