脳内サイトカインによる中枢神経機能の制御メカニズム:分子から精神活動へ

• Project/Area Number: 13GS0014
• Research Category: Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 那波 宏之 新潟大学, 脳研究所, 教授 (50183083)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武井 延之 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (70221372) ; 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 助教授 (80281012) ; 水野 誠 新潟大学, 超域研究機構, 助教授 (20345515) ; 難波 寿明 新潟大学, 脳研究所, 助手 (90332650) ; 高橋 誠 新潟大学, 医歯学系, 助手 (40323985) ; 豊岡 和彦 国立療養所犀潟病院, 精神科, 医長 (90345504)
• Project Period (FY): 2001 – 2005
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2005)
• Budget Amount: ¥312,000,000 (Direct Cost: ¥258,000,000、Indirect Cost: ¥54,000,000); Fiscal Year 2005: ¥78,000,000 (Direct Cost: ¥60,000,000、Indirect Cost: ¥18,000,000); Fiscal Year 2004: ¥78,000,000 (Direct Cost: ¥60,000,000、Indirect Cost: ¥18,000,000); Fiscal Year 2003: ¥78,000,000 (Direct Cost: ¥60,000,000、Indirect Cost: ¥18,000,000); Fiscal Year 2002: ¥78,000,000 (Direct Cost: ¥78,000,000)
• Keywords: サイトカイン / ドパミン / 精神疾患 / 脳発達 / 栄養因子 / 統合失調症 / 上皮成長因子 / 認知行動 / ストレス / 脳栄養因子 / 神経発達 / モデル動物

Research Abstract

本研究では、5年間にわたりサイトカインの脳内標的とそのシグナル路、生理作用、認知行動作用を解析してきた。最終年度においては脳内サイトカインの作用部位、機序の分析、とりまとめを中心に以下のような研究を実施した。
1)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の神経興奮性薬物に対する反応を分析する。
サイトカインの過剰発現はメタアンフェタミンなどの神経刺激薬の反応性を亢進させる。なかでもドパミン感受性、特にD2受容体反応性がEGFの乳幼仔期投与によって変動することが判明した。
2)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物のストレス耐久能を行動テストで評価、分析する。
IL-1投与動物を中心に拘束ストレスに対する反応性を対照群と比較した。拘束後の驚愕反応がIL-1投与で上昇しており、、炎症性サイトカインとストレス反応には相互作用があることが判明した。
3)DNAチップ解析等で得られた精神疾患における脳内遺伝子発現パターンと遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物における脳内遺伝子発現パターンを比較、分析する。
サイトカインモデルの脳よりRNAを抽出して、GENEチップを用いて遺伝子発現プロファイルを実施した。,EGF投与群線条体では145遺伝子が2倍以上の変化を、IL-1投与群では77遺伝子がその変化を示したが、大半は未同定の未知遺伝子であり、統合失調症患者のデータとは一致を見なかった。
4)得られた各種サイトカインによる動物脳機能画像についてヒト精神疾患での報告と比較対比する。
免疫組織化学的手法によりリン酸化ERK蛋白やリン酸化CREBの脳内分布を検討したところ、背側部線条体においてD2アゴニストへの反応性が亢進していることが確認できた。
5)遺伝子改変動物やサイトカイン投与動物の脳活動異常部位に対して、電気生理学的に脳内活動のレコーディングを行ない、脳機能画像解析結果の裏づけを取る。
乳仔期EGF投与ラットは、中脳ドパミン神経のグルタミン酸感受性が亢進していることがパッチクランプ法により証明された。このことはドパミン神経路の標的部位、線条体でその感受性が変化していることと合致した。
6)これまでのデータ整理を行うと共に、研究の取りまとめを実施する。
上記の結果は、炎症性サイトカインは脳内ドパミン系を改変することで、ストレス反応を持続的に修飾することが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Transforming growth factor alpha attenuates the functional expression of AMPA receptors in cortical GABAergic neurons. (2006)
  • Author(s): Namba H, 他6名
  • Journal Title: Mol. Cell. Neurosci. (印刷中)
• [Journal Article] Muller Cells as a source of brain-derived neurotrophic factor in the retina : noradrenaline upregulates brain-derived neurotrophic factor levels in cultured rat Muller cells. (2005)
  • Author(s): Seki M, 他6名
  • Journal Title: Neurochem. Res. 30(9) Pages: 1163-1170
• [Journal Article] ErbB1 receptor ligands attenuate the expression of synaptic scaffolding proteins, GRIP1 and SAP97, in developing neocortex. (2005)
  • Author(s): Yokomaku D, 他6名
  • Journal Title: Neuroscience 136(4) Pages: 1037-1047
• [Journal Article] Distinct influences of neonatal epidermal groeth factor challenge on adult neurobehavioral traits in four mouse strains. (2005)
  • Author(s): Tohmi M, 他5名
  • Journal Title: Behav. Genet. 35(5) Pages: 615-629
• [Journal Article] Enhancement of translation elongation in neurons brain-derived neurotrophic factor; implications for mammalian target of rapamycin signaling. (2005)
  • Author(s): Inamura N, 他2名
  • Journal Title: J. Neurochem. 95(5) Pages: 1438-1445
• [Journal Article] Strain-dependent behavioral alterations induced by peripheral interleukin-1 challenge in neonatal mice. (2005)
  • Author(s): Tsuda N, 他3名
  • Journal Title: Behav. Brain Res. 166(1) Pages: 19-31
• [Journal Article] Differential distributions of peptides in the epidermal growth factor family and phosphorylation of ErbB 1 receptor in adult rat brain. (2005)
  • Author(s): Piao YS, 他3名
  • Journal Title: Neurosci. Lett. 390(1) Pages: 21-24
• [Journal Article] Influences of dopaminergic lesion on epidermal growth factor-ErbB signals in Parkinson's disease and its model : neurotrophic implication in nigrostriatal neurons. (2005)
  • Author(s): Iwakura Y, 他6名
  • Journal Title: J. Neurochem. 93(4) Pages: 974-983
• [Journal Article] 統合失調症の発達障害伝説とドパミン神経栄養因子 (2005)
  • Author(s): 那波宏之, 柿田明美
  • Journal Title: 細胞(ニュー・サイエンス社) 37(14) Pages: 565-568
• [Journal Article] 統合失調症の仮説とそのモデル検証(第7回)炎症性サイトカインと統合失調症;複雑な環境・遺伝子相互作用 (2005)
  • Author(s): 那波宏之, 津田法子, 渡部雄一郎
  • Journal Title: 分子精神医学(先端医学社) 5(3), Pages: 301-307
  • NAID: 40006792074
• [Journal Article] Conditioned place preference and locomotor sensitization after repeated administration of cocaine or methamphetamine in rats treated with epidermal growth factor during the neonatal period. (2004)
  • Author(s): Mizuno M, 他3名
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci. 1025 Pages: 612-618
• [Journal Article] Prefrontal abnormality of schizophrenia revealed by DNA microarray : impact on glial and neurotrophic gene expression. (2004)
  • Author(s): Sugai T, 他8名
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci. 1025 Pages: 84-91
• [Journal Article] Brain-derived neurotrophic factor induces mammalian target of rapamycin-dependent local activation of translation machinery and protein synthesis in neuronal dendrites. (2004)
  • Author(s): Takei N, 他6名
  • Journal Title: J Neurosci 24(44) Pages: 9760-9769
• [Journal Article] Quantitative analyses of mRNA and protein levels of neurotrophin-3 in the rat retina during postnatal development and aging. (2004)
  • Author(s): Seki M, 他5名
  • Journal Title: Jpn J Ophthalmol 48(5) Pages: 460-464
• [Journal Article] Involvement of brain-derived neurotrophic factor in early retinal neuropathy of streptozotocin-induced diabetes in rats : therapeutic potential of brain-derived neurotrophic factor for dopaminergic amacrine cells. (2004)
  • Author(s): Seki M, 他7名
  • Journal Title: Diabetes. 53(9) Pages: 2412-2429
• [Journal Article] Perinatal inflammatory cytokine challenge results in distinct neurobehavioral alterations in rats : implication in psychiatric disorders of developmental origin. (2004)
  • Author(s): Tohmi M, 他4名
  • Journal Title: Neurosci Res. 50(1) Pages: 67-75
• [Journal Article] Neonatal impact of leukemia inhibitory factor on neurobehavioral development in rats. (2004)
  • Author(s): Watanabe Y, 他8名
  • Journal Title: Neurosci Res. 48(3) Pages: 345-353
• [Journal Article] Modulation of brain function by neurotrophins (2004)
  • Author(s): Takei N, Nawa H.
  • Journal Title: 生化学 111(2) Pages: 12-12
  • NAID: 10012684913
• [Publications] Namba H 他2名: "Transforming growth factor-alpha changes firing properties of developing neocortical GABAergic neurons by down-regulation of voltage-gated potassium currents."Neuroscience.. 122(3). 637-646 (2003)
• [Publications] Jourdi H 他8名: "Brain-derived neurotrophic factor signal enhances and maintains the expression of AMPA receptor-associated PDZ proteins in developing cortical neurons."Dev Biol.. 263(2). 216-230 (2003)
• [Publications] Nagano T 他7名: "Brain-derived neurotrophic factor upregulates and maintains AMPA receptor currents in neocortical GABAergic neurons."Mol Cell Neurosci.. 24(2). 340-356 (2003)
• [Publications] Araki T 他2名: "Tyrosyl phosphorylation of Shp2 is required for normal ERK activation in response to some, but not all, growth factors."J Biol Chem.. 278(43). 41677-41684 (2003)
• [Publications] Iritani S 他4名: "Immunohistochemical study of brain-derived neurotrophic factor and its receptor, TrkB, in the hippocampal formation of schizophrenic brains."Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.. 27(5). 801-807 (2003)
• [Publications] Araki K 他10名: "A palmitoylated RING finger ubiquitin ligase and its homologue in the brain membranes."J Neurochem.. 86(3). 749-762 (2003)
• [Publications] Inamura N 他2名: "Developmental changes of eukaryotic initiation factor 2B subunits in rat hippocampus."Neurosci Lett.. 346(1-2). 117-119 (2003)
• [Publications] Seki M 他4名: "BDNF is upregulated by postnatal development and visual experience : quantitative and immunohistochemical analyses of BDNF in the rat retina."Invest Ophthalmol Vis Sci.. 44(7). 3211-3218 (2003)
• [Publications] Toyooka K 他11名: "A decrease in interleukin-1 receptor antagonist expression in the prefrontal cortex of schizophrenic patients."Neurosci Res.. 46(3). 299-307 (2003)
• [Publications] Amada N 他6名: "A novel rat orthologue and homologue for the Drosophila crooked neck gene in neural stem cells and their immediate descendants."J Biochem (Tokyo).. 133(5). 615-623 (2003)
• [Publications] Takashi Futamura, 他5名: "Neonatal perturbation of neurotrophic signaling results in abnormal sensorimotor gating and social interaction in adults : implication for epidermal growth factor in cognitive development"Mol.Psychiatry. 8・1. 19-29 (2003)
• [Publications] T.Saarelainen, 他11名: "Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects"J.Neurosci.. 23・1. 349-357 (2003)
• [Publications] Kazuhiko Toyooka, 他12名: "Selective reduction of a PDZ protein, SAP-97, in the prefrontal cortex of patients with chronic scizophrenia"J Neurochem.. 83・4. 797-806 (2002)
• [Publications] Takashi Futamura, その他9名: "Abnormal expression of epidermal growth factor and its receptor in the forebrain and serum of schizophrenic patients"Mol.Psychiatry. 7・7. 673-682 (2002)
• [Publications] Masaaki Seki, その他6名: "Establishment of a novelenzyme-linked immunosorbent assay for Thy-1 ; quantitative assessment of neuronal degeneration"Neurosci.Lett.. 329・2. 185-188 (2002)
• [Publications] Mako Narisawa-Saito, その他6名: "Brain-derived neurotrophic factor regulates surface expression of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid receptors by enhancing the N-ethylmaleimide-sensitive factor/GluR2 interaction in developing neocortical neurons"J.Biol.Chem.. 277・43. 40901-40910 (2002)
• [Publications] Kazuhiko Toyooka, その他6点: "Decreased levels of brain-derived neurotrophic factor in serum of chronic schizophrenic patients"Psychiatry Res.. 110・3. 249-257 (2002)
• [Publications] S.Takai, その他5点: "Shp-2 positively regulates brain-derived neurotrophic factor-promoted survival of cultured ventral mesencephalic dopaminergic neuronsthrough a brain immunoglobulin-like molecule with tyrosine-based activation motifs/Shp substrate-1"J.Neurochem.. 82・2. 353-364 (2003)
• [Publications] Futamura T 他5名: "Neonatal Perturbation of Neurotrophic Signaling Results in Abnormal Sensorimotor Gating and Social Interaction in Adults : Implication for Epidermal Growth Factor in Cognitive Development"Mol.Psychiatry. (in press). (2002)
• [Publications] Takashi Futamura 他9名: "Abnormal expression of epidermal growth factor and its receptor in the forebrain and serum of schizophrenic patients"Molecular Psychiatry. (in press). (2002)
• [Publications] Nawa H 他1名: "BDNF as an anterophin ; a novel neurotrophic relationship between brain neurons"Trends Neurosci.. 24. 683-684 (2001)
• [Publications] Marvanova M 他5名: "The neuroprotective agent memantine induces brain neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain"Mol.Cell Neurosci.. 18. 247-258 (2001)
• [Publications] Takei N 他4名: "Brain-derived neurotrophic factor enhances neuronal translation by activating multiple initiation processes : comparison with the effects insulin"J Biol Chem.. 276. 42818-42825 (2001)
• [Publications] Iwakura Y 他6名: "N-methyl-D-aspartate-induced alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic acid (AMPA) receptor down-regulation involves interaction of the carboxyl terminus of GluR2/3 with Picki.Ligand-binding studies using Sindbis vectors carrying AMP receptor decoys"J Biol Chem. 276. 40025-40032 (2001)
• [Publications] OKADA T 他7名: "Sindbis viral-mediated expression of Ca2+permeable AMPA receptors at hippocampal CA1 synapses and induction of NMDA receptor-independent long-term petentiattion"Eur J Neurosci.. 13. 1635-1643 (2001)
• [Publications] Suzuki T 他5名: "Biochemical evidence for localization of AMPA-type glutamate receptor subunits in the dendritic raft"Mol Brain Res.. 89. 20-28 (2001)
• [Publications] Li W 他6名: "Characterization of a novel synGAP isoform, synGAP-beta"J Biol Chem.. 276. 21417-21424 (2001)
• [Publications] Kojima M 他8名: "Biological characterization and optical imaging of brain-derived neurotrophic factor-green fluorescent protein suggest an activity-dependent local release of brain-derived neurotrophic factor in neurites of cultured hippocampal neurons"J Neurosci Res.. 64. 1-10 (2001)