| Project/Area Number |
13J00542
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Living organism molecular science
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
森田 真布 慶應義塾大学, 理工学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 天然物化学 / シアノバクテリア / 海洋生物 / マクロリド / アクチン / 作用機序 / 新規化合物 / 海洋シアノバクテリア / がん細胞 / 小胞体ストレス / 蛍光プローブ / 共結晶 / カルシウポンプ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では海洋生物から得られたマクロリド化合物の作用メカニズム解明に取り組み、活性が強くユニークな低分子化合物を将来的に医薬品や研究ツールへと展開させていくための基盤を作ることを目指した。新規に単離された2種の生物活性マクロリドについて、1) 構造決定、2) 標的分子の同定、3) 分子構造レベルでの作用機序の解明を行った。
2種の新規化合物のうち22員環マクロリドは、絶対立体配置の決定に向けた結晶化に進展が見られ、結晶化に適した類縁体へと誘導することができた。誘導体の結晶化による絶対立体構造の決定と、アクチンと天然物の共結晶化は今後の課題としたい。一方、18員環マクロリドについては、標的タンパク質の同定と標的分子との結合様式の解明に成功した。本研究では、詳細な生物活性評価と既知化合物との活性プロファイルの比較を利用し、このマクロリドが既存のカルシウムポンプ阻害剤とは全く異なる炭素骨格を持っているにも関わらず、小胞体膜上カルシウムイオンポンプを強力に阻害することを明らかにした。さらに、東京大学分子細胞生物学研究所の豊島近教授との共同研究により、筋小胞体膜上カルシウムイオンポンプと18員環マクロリド配糖体（もしくはそのアグリコン）との共結晶化に成功し、X線結晶構造解析によりその結合様式を明らかにした。
また細胞レベルでの生物活性を評価し、この18員環マクロリドがヒトがん細胞に対して小胞体ストレスを誘導することも分かった。現在、新しい作用機序で働く抗がん剤候補として、小胞体ストレスを誘導する低分子が注目されている。本研究で小胞体ストレスを誘導するマクロリドの作用機序が分子構造レベルで解明されたことにより、カルシウムポンプを標的とした新規の医薬シードや研究用阻害剤、化学プローブといった有用化合物の創出に貢献できるものと期待される。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
