膵癌間質相互作用に寄与する膵星細胞の同定と特異的分子標的治療の開発

• Project/Area Number: 13J03692
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Human pathology
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 進藤 幸治 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,070,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2014: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: Podoplanin / IPMN / 浸潤膵臓癌 / 癌間質相互作用 / 癌関連線維芽細胞 / ポドプラニン / 膵星細胞 / 膵浸潤癌

Outline of Annual Research Achievements

リンパ管内皮マーカーのD2-40(Podoplanin)に注目し、当教室で樹立した膵星細胞を癌関連線維芽細胞(Cancer Associated Fibroblast: CAF)として用いた解析により、Podoplaninを発現しているCAFが、浸潤膵臓癌の悪性化に寄与していており、非常に有効な治療ターゲットとなる可能性があることが示唆された。それに引き続き、膵臓の前癌病変のひとつである膵管内乳頭粘液腫瘍(Intraductal papillary-mucinous neoplasm： IPMN)に注目して癌間質相互作用についての研究を行った。IPMNはadenoma-carcinoma sequenceが提唱されている腫瘍で、その手術適応やfollow-upの流れについて調査、議論がなされており、2012年にIPMN managementについての国際ガイドラインが改訂された。ガイドラインにて、諸検査上の”worrisome features”の一つとしてIPMNの壁肥厚があげられいる。これに着目して病理学的な壁の厚さとPodoplaninにより染色される壁の厚さ、さらに浸潤癌となった場合のCAF中のPodoplanin発現を膵臓癌と同様に調査した。結果として、adenoma-carcinoma sequenceに従って壁肥厚は増強し、それに伴いPodoplaninに染色される壁肥厚も増強されていた。さらに浸潤癌となった場合、間質CAF中のPodoplanin発現細胞の増加は、予後不良因子であった。IPMNにおいても癌間質相互作用が存在し、さらに前癌病変の時点から上皮-間質間での相互作用が始まっている可能性が示唆された。この所見は、膵臓癌において、初期の段階からPodoplaninを発現する線維芽細胞をも標的とする治療の有効性の証明として、非常に重要である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Anterior gradient 2 downregulation in a subset of pancreatic ductal adenocarcinoma is a prognostic factor indicative of epithelial-mesenchymal transition. (2015)
  • Author(s): Mizuuchi Y, Aishima S, Ohuchida K, Shindo K, Fujino M, Hattori M, Miyazaki T, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 95(2) Issue: 2 Pages: 193-206
  • DOI: 10.1038/labinvest.2014.138
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Podoplanin expression in the cyst wall correlates with the progression of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2014)
  • Author(s): Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Ohtsuka T, Tokunaga S, Mizumoto K, Tanaka M, Oda Y
  • Journal Title: Virchows Arch. Volume: 465(3) Issue: 3 Pages: 265-273
  • DOI: 10.1007/s00428-014-1610-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD166/ALCAM expression is characteristic of tumorigenicity and invasive and migratory activities of pancreatic cancer cells. (2014)
  • Author(s): Fujiwara K, Ohuchida K, Sada M, Horioka K, Ulrich CD 3rd, Shindo K, Ohtsuka T, Takahata S, Mizumoto K, Oda Y, Tanaka M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 9 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107247
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Podoplanin expression in cancer-associated fibroblasts enhances tumor progression of invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • Author(s): Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujiwara K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hatton M, Mizumoto K. Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Mol Cancer Volume: 12(1) Issue: 1 Pages: 168-168
  • DOI: 10.1186/1476-4598-12-168
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Pathological wall thickness of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas is a predictor of malignancy, and st romal podoplanin expression is a poor prognostic indicator (2013)
  • Author(s): Koji Shindo
  • Organizer: American Pancreatic Association annual meeting
  • Place of Presentation: Miami, USA
  • Year and Date: 2013-11-01
• [Presentation] Podoplanin expressing fibroblasts enhance the tumor progress ion of invasive ductal carcinoma of pancreas, and podoplanin expression was affected by cultured condition (2013)
  • Author(s): Koji Shindo
  • Organizer: SSAT at Digestive Disease Week
  • Place of Presentation: Orland, USA
  • Year and Date: 2013-05-21