小腸排出トランスポーター・アダプター共発現細胞を用いた薬物相互作用と遺伝多型解析
| Project/Area Number |
13J04561
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Medical pharmacy
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
清水 卓也 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | トランスポーター / アダプタータンパク質 / BCRP / PDZK1 / 薬物相互作用 / 消化管吸収 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
有機カチオントランスポーターOCTN1/SLC22A4は小腸上皮細胞の刷子縁膜に発現し、食餌由来の抗酸化物質エルゴチオネイン(ERGO)を含む基質の消化管吸収に関与している。これまで炎症性腸疾患(クローン病)患者の血中ERGO濃度が健常人よりも低下することを報告しており、このことはERGOがクローン病の診断マーカーになる可能性を示唆している。しかし、そのメカニズムは未だに解明されていない。本研究では、炎症部位に浸潤する腸管マクロファージに着目し、マクロファージによるERGOの初回通過取り込みを調べた。デキストラン硫酸ナトリウム (DSS)誘発性腸炎マウスのERGO血中濃度はコントロールマウスに比べ低下した。その一方で、腸管上皮細胞のOCTN1の発現と腸管組織中ERGO濃度はコントロールマウスに比べ高かった。興味深いことに、DSS誘発性腸炎マウスから単離した粘膜固有層単核球細胞(LPMCs)内にERGOが存在し、さらに、これら細胞における放射標識体ERGOの取り込みとOCTN1の発現が確認された。一方、コントロールマウスから単離したLPMCsではERGOは検出限界以下であった。また、ヒト単球性細胞株THP-1を分化させ、LPSで活性化させたマクロファージ様細胞においてもOCTN1の機能的な発現が確認された。腸管炎症時におけるOCTN1とERGOの病態生理学的な役割を解明するために、野生型とoctn1遺伝子欠損マウスにおいてDSS誘発性腸炎モデルを作製し、炎症の重症度の比較を行った。その結果、野生型に比べ遺伝子欠損マウスの方がDSS誘発性大腸炎の重症度が高いことが示された。結論として、OCTN1が活性化マクロファージに機能的に発現しており、これら細胞にERGOが取り込まれることが、腸管炎症時におけるERGOの体内動態変動に少なくとも一部寄与している可能性がある。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
