脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性に関わるエピジェネティック変化の解明と新規治療開発

• Project/Area Number: 13J06657
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Cerebral neurosurgery
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大須賀 覚 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2015: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: グリオーマ / 放射線抵抗性 / 脳腫瘍幹細胞 / 癌幹細胞 / IGF1 / 細胞間接着 / 脳腫瘍 / エピジェネティック / ピストン修飾 / がん幹細胞 / FoxO3a

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌の再発には治療抵抗性を持つ癌幹細胞が関与していることが知られている。しかし、癌幹細胞が治療刺激によってどのようなエピジェネティック変化を介して治療抵抗性獲得を果たしているのかは十分には解明されていない。そこで、私は脳腫瘍幹細胞（GSC）が反復した治療刺激（放射線治療など）によって、どのようなヒストン修飾変化を呈して、抵抗性獲得をしているのかを解析した。
初年度にマウスGSCの実験系を用いて、GSC自身が反復放射線治療中に、IGF1-Akt-FoxO3a経路を介して、新たな放射線抵抗性を獲得することを明らかにしました（Stem Cells, 2013）。また、この研究において確立した放射線抵抗性GSCモデルを利用することで、抵抗性獲得に重要と思われるヒストン修飾関連分子の同定を行い、放射線抵抗性GSCにおいて発現量増加する19個、発現量低下する5個を同定した。
さらに、グリオーマ患者のデータを使ってのin silico解析を実施し、治療抵抗性には幹細胞性ならびに細胞接着に関与する遺伝子の発現が重要であることを見出した。この結果を踏まえて、反復放射線照射中に発現変化する細胞間接着分子のスクリーニングを行い、特定の細胞間接着分子の変化がGSCの幹細胞性の上昇と、細胞分裂の速度遅延を介して、治療抵抗性獲得に重要であることを見出した。
今後は、本研究から得られた結果をもとにして、GSCの治療抵抗性獲得に重要に関わるエピジェネティック変化と、その下流の細胞間接着分子の変化を同定して、有効な治療薬の開発につなげたいと思っている。
本研究で得られた成果は、多くの共同研究にもつながり、骨肉腫のIGFシグナルを介した抵抗性機序の解明や（Cancer Res, 2014）、小児脳腫瘍であるMedulloblastomaの研究にもつながった(Lancet Oncology 2016)。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Emory University(米国)
• [Int'l Joint Research] The Hospital for Sick Children(Canada)
• [Journal Article] Prognostic value of medulloblastoma extent of resection after accounting for molecular subgroup: a retrospective integrated clinical and molecular analysis. (2016)
  • Author(s): Thompson EM, Hielscher T, Bouffet E, Remke M, Luu B, Kagawa N, Hashimoto N, Jabado N, Shih DJ, Kijima N, Northcott PA, Kool M, Jones DT, Chan JA, Hawkins CE, Tabori U, Drake J, Kulkarni A, Dirks P, Rutka JT, Korshunov A, Pfister SM, Packer RJ, Ramaswamy V, Taylor MD.
  • Journal Title: Lancet Oncol. Volume: 17(4) Issue: 4 Pages: 484-495
  • DOI: 10.1016/s1470-2045(15)00581-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prolonged survival in pancreatic cancer patients with increased regucalcin gene expression: Overexpression of regucalcin suppresses the proliferation in human pancreatic cancer MIA PaCa-2 cells in vitro (2016)
  • Author(s): Yamaguchi M, Osuka S, Weitzmann MN, El-Rayes BF, Shoji M, Murata T
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 48 Issue: 5 Pages: 1955-1964
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3409
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Integrated analysis identifies different metabolic signatures for tumor-initiating cells in a murine glioblastoma model (2014)
  • Author(s): Saga I, Shibao S, Okubo J, Osuka S, Kobayashi Y, Yamada S, Fujita S, Urakami K, Kusuhara M, Yoshida K, Saya H, Sampetrean O
  • Journal Title: Neuro Oncol. Volume: 16 Issue: 8 Pages: 1048-1056
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou096
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IGF2 Preserves Osteosarcoma Cell Survival by Creating an Autophagic State of Dormancy That Protects Cells against Chemotherapeutic Stress (2014)
  • Author(s): Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Tamaki S, Koyama Y, Kamel W, Ueki A, Ishikawa T, Chiyoda T, Osuka S, Onishi N, Ikeda H, Kamei J, Matsuo K, Fukuchi Y, Nagai T, Toguchida J, Toyama Y, Muto A, Saya H
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 74 Issue: 22 Pages: 6531-6541
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0914
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グリオーマの放射線抵抗性におけるIGF1受容体シグナルの役割 (2014)
  • Author(s): 大須賀覚、佐谷秀行
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 248 Pages: 616-617
• [Journal Article] CXCL12 secreted from glioma stem cells regulates their proliferation (2014)
  • Author(s): Uemae Y, Ishikawa E, Osuka S, Matsuda M, Sakamoto N, Takano S, Nakai K, Yamamoto T, Matsumura A
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 117 Issue: 1 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1364-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stemcells (2013)
  • Author(s): Osuka S. Sampetrean O, Shimizu T, Saga l, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 31 Issue: 4 Pages: 627-640
  • DOI: 10.1002/stem.1328
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastoma treated by bevacizumab (2013)
  • Author(s): Takano S, Kimu H, Tsuda K, Osuka S, Nakai K, Yamamoto T, Ishikawa E, Akutsu H, Matsuda M, Matsumura A
  • Journal Title: Acta Neurochir Suppl Volume: 118 Pages: 185-189
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_34
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The patient had a normal magnetic resonance imaging and temporal lobe epilepsy secondary to a porencephalic cyst but showed structural lesions (hippocampal sclerosis) (2013)
  • Author(s): Matsubara T, Ayuzawa S, Aoki T, Fujiomto A, Osuka S, Matsumura A
  • Journal Title: Epilepsy & Behavior Case Reports Volume: 1 Pages: 153-156
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Does cell-cell adhesion play a role in adaptive radiation-resistance of glioma stem cells? (2015)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Onishi N, Saya H, Van Meir EG
  • Organizer: 2015 Postdoc Research Symposium in Emory University
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
  • Year and Date: 2015-05-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳腫瘍幹細胞研究に基づく新規治療戦略の考案 (2014)
  • Author(s): 大須賀覚、サンペトラ オルテア、松村 明、佐谷秀行
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28
  • Invited
• [Presentation] Achieving high spatial resolution in multi-color fluorescence imaging of brain tumor matrix components (2014)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Onishi N, Matsumura A, Saya H
  • Organizer: The 29th Japan Neurosurgery English Forum
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-25
• [Presentation] IGF-IRシグナルは脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性獲得に関与する (2013)
  • Author(s): 左須賀覚, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳, 公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行, サンペトラ オルテア
  • Organizer: 第31回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2013-12-08
• [Presentation] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Organizer: 4th Quadrennial Meeting of the World Federatio n of Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: サンフランシスコ、アメリカ
  • Year and Date: 2013-11-23
• [Presentation] 脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性メカニズムの解明-人工脳腫瘍幹細胞を利用した放射線抵抗性誘導分子の探索- (2013)
  • Author(s): 大須賀覚, サンペトラオルテア, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳、公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行
  • Organizer: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-17
• [Presentation] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-03
• [Presentation] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S
  • Organizer: Joint Neuro-Oncology lab meeting, Winship Cancer Institute, Emory University
  • Place of Presentation: アトランタ、アメリカ
  • Year and Date: 2013-06-19
  • Invited
• [Presentation] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: ワシントン、アメリカ
  • Year and Date: 2013-04-08