脱ユビキチン化酵素とインスリン受容体基質の相互作用が癌細胞の形質発現に果たす役割

• Project/Area Number: 13J07852
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied animal science
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 吉原 英人 東京大学, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2013 – 2015-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: IGF / IRS / ubiquitin / DUB / がん

Research Abstract

私はインスリン、インスリン様成長因子(IGF)の細胞内シグナルを仲介する分子、インスリン受容体基質(IRS)の量制御機構に着目し、それを介したインスリン/IGFの応答性調節機構の解明を目的に研究を進めてきた。本年度は、IRSの下流分子の活性の阻害やIGFシグナルのフィードバック機構の破綻によりIRSが高発現し、シグナルが過増強されている癌細胞を探索するため、1. mTOR阻害剤rapamycinで前処理後、IGFで刺激したがん細胞におけるAktのリン酸化の検討、2. IGFで刺激したがん細胞におけるUSP7とIRSの相互作用の解析、を行った。その結果、ヒト前立腺がん由来細胞DU145において、rapamycinの前処理によりAktのリン酸化が亢進した。しかし、USP7阻害剤P5091の処理によりIRSの量が減少した細胞においても、rapamycin処理によるAktのリン酸化の亢進が見られたことから、この細胞においてはIRSの量制御を介さずにIGFシグナルが過増強されると結論した。一方IGF刺激によりUSP7とIRSの相互作用が変動しない細胞としてヒト前立腺がん由来細胞PC3を見出した。この細胞では、IGF刺激によるUSP7のIRSからの解離やIRSの分解が観察されず、また、IRSの発現抑制によりDNA合成が顕著に抑制された。これらのことから、PC3細胞においてIGFシグナルのフィードバック機構が破綻→USP7とIRSの相互作用が維持→IRSの脱ユビキチン化が促進→IRSの量が増加→IGFシグナルが過増強される→がんの形質獲得、維持という機構が働いていると考えられた。この機構の発見は、癌の形質獲得・維持に重要な役割を担うIGF活性の修飾機構の一端を明らかにできたという点で基礎研究としての意義が極めて高く、また、IGFシグナル・活性が過増強されているがんの治療につながる重要な研究成果だと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Structural Basis for Proteasome Formation Controlled by an Assembly Chaperone Nas2 (2014)
  • Author(s): Satoh T, Saeki Y, Hiromoto T, Wang YH, Uekusa Y, Yagi H, Yoshihara H, Yagi-Utsumi M, Mizushima T, Tanaka K, Kato K
  • Journal Title: Structure Volume: (掲載確定) Issue: 5 Pages: 731-743
  • DOI: 10.1016/j.str.2014.02.014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ユビキチン結合ドメインタンパク質によるユビキチンシグナルの発動メカニズム (2013)
  • Author(s): 吉原英人、海保 愛、新井直子、土屋 光、髙橋伸一郎、田中啓二、佐伯 泰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 2013-09-13
• [Presentation] IGFシグナルに応答して変動するユビキチン化基質の網羅解析 (2013)
  • Author(s): 吉原英人、土屋 光、髙橋伸一郎、佐伯 泰
  • Organizer: 支部科学者新学術者領域研究「ユビチキンネオバイオロジー : 拡大するタンパク質制御システム」第2回班会議
  • Place of Presentation: 熱海ニューフジヤホテル(静岡)
• [Presentation] A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback loop in insulin/IGF signaling. (2013)
  • Author(s): Hidehito Yoshihara, Toshiaki Fukushima, Fumihiko Hakuno, Yasushi Saeki, Keiji Tanaka, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Shunichiro Iemura, Tohru Natsume, Tomoichiro Asano, Kazuhiro Chida, Leonard Girnita, and Shin-Ichiro Takahashi
  • Organizer: EMBO Conference
  • Place of Presentation: Italy, Riva del Garda