慢性腎臓病治療法開発に向けたｐ５３腎保護機能の解明及び、新規ｐ５３活性化法の開発

• Project/Area Number: 13J08535
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 福田 亮介 熊本大学, 生命科学研究部, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: アルポート症候群 / p53 / 微弱パルス電流 / 慢性腎臓病 / Alport Syndrome / Podocyte

Outline of Annual Research Achievements

本研究では第１に癌抑制遺伝子として知られるp53の慢性腎臓病進行における役割を進行性の遺伝性腎疾患であるアルポート症候群モデルマウスを用いて検討した。全身性p53欠損マウスおよび腎糸球体上皮細胞(podocyte)特異的p53欠損マウスとの交配の結果,　アルポート症候群モデルマウスの腎病態が増悪することが示された。組織学的な解析の結果, p53はpodocyteの病態進行に伴う足場構造の破綻, 糸球体半月体形成を抑制する機能を有することが明らかになった。また, 腎糸球体を用いたmicroarray解析, podocyte細胞を用いたin vitroでの検討の結果, p53はpodocyteの増殖・遊走を抑制すること, podocyte機能遺伝子群(Nephrin, Podocin)を直接的或は間接的に正に制御することが示され, アルポート症候群治療標的となり得ることが示された。第２に慢性腎疾患治療法開発を企図し, 細胞死を誘導しない新たなp53活性化手法の開発を目的とし検討を行った。その結果, これまでp53活性化が報告されていなかった特定波長のパルス電流(MES)がヒト大腸がん細胞株であるHCT116においてp38MAPKs経路を介し, 一過性にp53のSer15をリン酸化することを明らかにした。 更にこのMES刺激は細胞非傷害性に細胞周期のG2期での停止や抗炎症作用を誘導できることが示され, 慢性疾患におけるp53活性化という新たな治療パラダイムを提起するものとなった。上記の2つの研究課題はそれぞれ国内外の学会, シンポジウム等で発表され, また, 学術雑誌に掲載された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Podocyte p53 limits the severity of experimental Alport syndrome (2015)
  • Author(s): Ryosuke Fukuda, Mary Ann Suico, Yukari Kai, Kohei Omachi, Keishi Motomura, Tomoaki Koga, Yoshihiro Komohara, Kosuke Koyama, Tsubasa Yokota, Manabu Taura, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai.
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mild electrical stimulation at 0.1-ms pulse width induces p53 protein phosphorylation and G2 arrest in human epithelial cells. (2013)
  • Author(s): Fukuda ft, Suico MA, Koyama K, Omachi K, Kai Y, Matsuyama S, Mitsutake K, Taura M, Mo rino-Koga S, Shuto T, Kai H.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 288(22) Issue: 22 Pages: 16117-16126
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.442442
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Podocyte-specific p53 deletion promotes progression of Alport syndrome by enhancement of podocyte proliferation and migration. (2014)
  • Author(s): Fukuda R, Kai Y, Omachi K, Suico MA, Shuto T, Kai H.
  • Organizer: American Society of Nephrology Kidney Week
  • Place of Presentation: Philadelphia, America
  • Year and Date: 2014-11-11 – 2014-11-16
• [Presentation] p53のpodocyte脱分化抑制機能及び, Alport症候群モデルマウスにおける腎保護機能の解明 (2014)
  • Author(s): 福田亮介, 小山皓介, 本村敬士, 甲斐友佳理, 大町紘平, 古賀友明, Suico Mary Ann, 首藤剛, 甲斐広文
  • Organizer: 第57回 日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜, 日本
  • Year and Date: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [Presentation] Crucial role of basal p53 in attenuation of inflammation and fibrosis in hereditary glomerular nephritis, Alport syndrome. (2013)
  • Author(s): Ryosuke Fukuda
  • Organizer: 15^<th> International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: ミラノ・イタリア
  • Year and Date: 2013-08-23