高脂肪食に対する嗜好性に関わる脳内メカニズム解明と肥満症・二型糖尿病への医学応用

• Project/Area Number: 13J09668
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Metabolomics
• Research Institution: University of the Ryukyus
• Principal Investigator: 小塚 智沙代 琉球大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,760,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 糖尿病 / 肥満症 / 分子栄養学 / 高脂肪食 / γ-オリザノール / 玄米 / _Y-オリザノール / 膵島 / インスリン分泌

Outline of Annual Research Achievements

本年度の研究により、玄米に特有に高濃度に含まれるγ-オリザノールが肥満・糖尿病を改善する作用機序について、以下の新しい知見を得た。
1. マウスにγ-オリザノールを経口投与し、各組織中に含まれるγ-オリザノール量を高速液体クロマトグラフィーにより評価したところ、脳に非常に多くのγ-オリザノールが分解されない完全体として検出された。脳に次いで、内臓脂肪組織、皮下脂肪組織、膵臓など脂質含量の多い組織にも一定量の分布を認めた。
2. γ-オリザノールのターゲットとなる受容体候補をβアレスチンの結合やセカンドメッセンジャー量の定量を指標としたスクリーニング・アッセイにより探索した。その結果、メタボリックシンドロームにおいて重要な病態である脂肪組織での炎症に関連する受容体chemokine (C-X-C motif) receptor 4 (CXCR4)に対して阻害効果を発揮することが明らかとなった。
3. γ-オリザノールがエピゲノム制御に関わる可能性が明らかとなった。
γ-オリザノールは脳や脂肪組織、膵臓などの代謝調節において重要な役割を果たす臓器へ選択的に作用していることが実証され、成果の一部を米国内分泌学会誌に報告した（Kozuka C et al. Endocrinology 156:1242-1250, 2015）。メタボリックシンドロームの基盤病態である炎症を改善する可能性や、エピゲノム修飾を介して生活習慣病を防ぐ体質改善効果を有する可能性を示しており、今後さらに検討を進めていきたいと考えている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] γ-oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice. (2015)
  • Author(s): Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 156 Issue: 4 Pages: 1242-1250
  • DOI: 10.1210/en.2014-1748
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MicroRNA-378 Regulates Adiponectin Expression in Adipose Tissue: A New Plausible Mechanism. (2014)
  • Author(s): Ishida M, Shimabukuro M, Yagi S, Nishimoto S, Kozuka C, Fukuda D, Soeki T, Masuzaki H, Tsutsui M, Sata M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 11 Pages: e111537-e111537
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111537
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 玄米による食行動の改善を介した血管機能異常改善効果 (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 砂川澄人, 比嘉盛丈, 池間朋己, 山川研, 高山千利, 松下正之, 親泊政一, 島袋充生, 益崎裕章
  • Organizer: 第18回 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市開港記念会館 (神奈川県 横浜市)
  • Year and Date: 2014-11-21
• [Presentation] ドーパミン受容体シグナルを介するグルコース応答性インスリン分泌調節機構 (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 益崎裕章
  • Organizer: 第52回 日本糖尿病学会九州地方会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本 (熊本県 熊本市)
  • Year and Date: 2014-10-31
  • Invited
• [Presentation] 過栄養による視床下部ERストレスの分子機構と病態との関連 (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代
  • Organizer: 第41回 神経内分泌学会
  • Place of Presentation: 都道府県会館 (東京都 千代田区)
  • Year and Date: 2014-10-31
  • Invited
• [Presentation] 玄米有効成分による高脂肪食嗜好性軽減効果の分子機構の解明 (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 益崎裕章
  • Organizer: 第35回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター (宮崎県 宮崎市)
  • Year and Date: 2014-10-25
  • Invited
• [Presentation] Gamma-oryzanol, a unique component of brown rice, improves pancreatic islet function via inhibition of exaggerated dopamine receptor signaling (2014)
  • Author(s): Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Takayama C, Matsushita M, Oyadomari S, Shimabukuro M, and Masuzaki H
  • Organizer: 50th European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting
  • Place of Presentation: ウィーン (オーストリア)
  • Year and Date: 2014-09-16
• [Presentation] 玄米有効成分による膵β細胞保護効果の新規メカニズム (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 砂川澄人, 土井基嗣, 中山良朗, 平良伸一郎, 植田玲, 比嘉盛丈, 池間朋己, 山川研, 高山千利, 松下正之, 親泊政一, 島袋充生, 益崎裕章
  • Organizer: 第87回 日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場 (福岡県 福岡市)
  • Year and Date: 2014-04-25
• [Presentation] Gamma-oryzanol, a unique component of brown rice, improves pancreatic β-cell function in mice. (2014)
  • Author(s): Kozuka C, Yabiku K, Sunagawa S, Ueda R, Taira S, Yamakawa K, Higa M, Takayama C, Matsushita M, Oyadomari S, Shimabukuro M, and Masuzaki H
  • Organizer: Keystone Symposia 2014 on Challenges and Opportunities in Diabetes Research and Treatment
  • Place of Presentation: カナダ バンクーバー
  • Year and Date: 2014-01-14
• [Presentation] 玄米由来成分_Y-オリザノールが膵島機能を改善する分子メカニズムの解明 (2013)
  • Author(s): 小塚智沙代、屋比久浩市、砂川澄人、土井基嗣、中山良朗、平良伸一郎、植田玲、比嘉盛丈、池間朋己、山川研、高山千利、松下正之、親泊政一、島袋充生、益崎裕章
  • Organizer: 第51回 日本糖尿病学会九州地方会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2013-11-09
• [Presentation] 玄米由来成分_Y-オリザノールによる膵島機能改善・抗肥満症効果の分子メカニズム (2013)
  • Author(s): 小塚智沙代、屋比久浩市、砂川澄人、土井基嗣、中山良朗、平良伸一郎、植田玲、比嘉盛丈、池間朋己、山川研、高山千利、松下正之、親泊政一、島袋充生、益崎裕章
  • Organizer: 第34回 日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-10-11
• [Presentation] Brown rice and its component, γ-oryzanol attenuated the preference for dietary fat by decreasing hypothalamic endoplasmic reticulum stress and improved function (2013)
  • Author(s): Kozuka C, Yabiku K, Sunagawa S, Ueda R, Taira S, Yamakawa K, Higa M, Takayama C, Matsushita M, Oyadomari S, Shimab ukuro M, and Masuzaki H
  • Organizer: The 36th Naito Conference
  • Place of Presentation: 北海道
  • Year and Date: 2013-09-12
• [Presentation] 玄米由来成分_Y-オリザノールによる肥満症予防メカニズム～視床下部小胞体ストレス抑制を介した食行動変容及び膵島機能改善効果～ (2013)
  • Author(s): 小塚智沙代、屋比久浩市、砂川澄人、土井基嗣、中山良朗、平良伸一郎、植田玲、比嘉盛丈、池間朋己、山川研、高山千利、松下正之、親泊政一、島袋充生、益崎裕章
  • Organizer: 第21回 西日本肥満研究会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2013-07-21
• [Presentation] 玄米が有する抗糖尿病効果の分子メカニズム解明～玄米成分_Y-オリザノールによる膵島機能改善効果～ (2013)
  • Author(s): 小塚智沙代、屋比久浩市、砂川澄人、土井基嗣、中山良朗、平良伸一郎、植田玲、比嘉盛丈、池間朋己、山川研、高山千利、松下正之、親泊政一、島袋充生、益崎裕章
  • Organizer: 第31回 内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 大分
  • Year and Date: 2013-07-12
• [Presentation] Gamma-oryzanol, a unique component of brown rice, improves glucose metabolism in mice. (2013)
  • Author(s): Kozuka C, Yabiku K, Sunagawa S, Ueda R, Taira S, Yamakawa K, Higa M, Takayama C, Matsushita M, Oyadomari S, Shimabukuro M, and Masuzaki H
  • Organizer: 73rd Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • Place of Presentation: 米国 シカゴ
  • Year and Date: 2013-06-14
• [Presentation] 玄米由来成分を活用した新規の糖尿病予防メカニズムの解明と臨床応用 (2013)
  • Author(s): 小塚智沙代、屋比久浩市、砂川澄人、平良伸一郎、植田玲、比嘉盛丈、池間朋己、山川研、高山千利、松下正之、親泊政一、島袋充生、益崎裕章
  • Organizer: 第56回 日本糖尿病学会年次学術総会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2013-05-16
• [Book] γ-オリザノール―多彩な代謝改善効果と新たな作用点が明らかになった玄米有効成分： 医学のあゆみ (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 益崎裕章
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] 玄米と高脂肪食： Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌2015 (2014)
  • Author(s): 益崎裕章, 小塚智沙代
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 視床下部における慢性炎症と摂食調節異常： 別冊 BIO Clinica (2014)
  • Author(s): 小塚智沙代, 益崎裕章
  • Publisher: 北隆館
• [Book] 太りやすい体質は 変えられますか? －エピゲノム研究からのヒント－： Modern Physician (2014)
  • Author(s): 益崎裕章, 小塚智沙代, 土井基嗣, 西由希子, 中山良朗
  • Publisher: 新興医学出版社
• [Book] メタボリックシンドローム患者における動脈硬化予防戦略~沖縄クライシスからのヒント~： 循環plus (2014)
  • Author(s): 益崎裕章, 小塚智沙代, 田仲秀明, 山川研, 島袋充生
  • Publisher: Medical Tribune社
• [Book] [メタボリックシンドローム・肥満] 食欲は操れるのか? ： メタボリックドミノに挑む俺流処方 糖尿病・腎・内分泌疾患編 (2014)
  • Author(s): 益崎裕章, 小塚智沙代, 島袋充生
  • Publisher: 南山堂
• [Patent(Industrial Property Rights)] 組成物及び飲食物 (2013)
  • Inventor(s): 益崎裕章、小塚智沙代
  • Industrial Property Rights Holder: 先端医療開発
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-12-19
  • Overseas