標的ＲＮＡ解析を通じた、がんにおけるＲＮＡ結合タンパク質ＩＭＰｓの機能解析

• Project/Area Number: 13J10939
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 水谷 玲菜 東京大学, 大学院薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: RNA結合タンパク質 / RNA分解 / IMP3/IGF2BP3 / 翻訳制御

Outline of Annual Research Achievements

IMPsはIGF2 mRNAの結合タンパク質として同定されたRNA結合タンパク質であり、異なる3つの遺伝にコードされるIMP1～3の3つのアイソタイプを有する。先行する臨床研究の報告から癌との関連が示唆されており、特にIMP3の発現と癌患者の予後には相関関係があることも報告されている。癌細胞におけるIMPsの機能を理解する上で制御の標的となるRNAを知ることは非常に重要であるが、その全貌は不明なままである。そこで私は網羅的なIMPsの標的RNAの解析を通じて癌におけるIMPsの機能を理解することを本研究の目的とした。
次世代シークエンサーを用いた網羅的な解析により、IMPsの発現制御を受ける標的mRNA群を同定した。先行研究ではIMPsはRNA安定化因子として働くと考えられていたが、本研究ではIMPsがRNA分解因子としても働きうることを見出した。そこで発現抑制された標的RNA群が特に多かったIMP3に着目した。IMP3の分解標的であるEIF4E-BP2 mRNAからコードされるタンパク質が癌原遺伝子eIF4Eの翻訳活性を抑制し、細胞増殖を抑制する因子として働くことに着目し解析を行った結果、①IMP3ノックダウン細胞で見られたeIF4Eの翻訳活性の低下はIMP3+EIF4EBP2のダブルノックダウンにより回復し、②IMP3ノックダウン細胞で見られた細胞増殖の低下がEIF4EBP2ダブルノックダウンにより回復することを見出した。
以上より、IMP3がEIF4EBP2 mRNAの分解を介してeIF4Eの翻訳活性の促進・細胞増殖の亢進に関与することが示唆された。IMP3がRNA分解に関与するという新たな機能の発見、そしてIMP3の標的mRNAに着目することでIMP3とeIF4Eという２種のがん遺伝子を関連付けることによる新たな遺伝子発現制御経路の提案をできたことが本研究の意義である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Oncofetal protein IGF2BP3 facilitates the activity of proto-oncogene protein eIF4E through the destabilization of EIF4E-BP2 mRNA. (2015)
  • Author(s): Mizutani R., Imamachi N., Suzuki Y., Yoshida H., Tochigi N., Oonishi T., Suzuki Y., Akimitsu N.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 2015 Nov 2 Issue: 27 Pages: 3495-3502
  • DOI: 10.1038/onc.2015.410
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of RNA decay factor mediated RNA stability contributions on RNA abundance (2015)
  • Author(s): Sho Maekawa, Naoto Imamachi, Takuma Irie, Hidenori Tani, Kyoko Matsumoto, Rena Mizutani, Katsutoshi Imamura, Miho Kakeda, Tetsushi Yada, Sumio Sugano, Yutaka Suzuki and Nobuyoshi Akimitsu.
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 16 Issue: 1 Pages: 154-154
  • DOI: 10.1186/s12864-015-1358-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide analysis of long noncoding RNA turnover (2015)
  • Author(s): Hidenori Tani, Naoto Imamachi, Rena Mizutani, Katsutoshi Imamura, Yoendae Kwon, Satoru Miyazaki, Sho Maekawa, Yutaka Suzuki, Nobuyoshi Akimitsu
  • Journal Title: Methods in Molecular Biology Volume: 1262 Pages: 305-20
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-2253-6_19
  • ISBN: 9781493922529, 9781493922536
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRIC-seq : A genome-wide approach for determining RNA stability In mammalian cells. (2013)
  • Author(s): Imamachi N, Tani H, Mizutani R, Imamura K. Irie T. Suzuki Y. Akimitsu N.
  • Journal Title: Methods Volume: S1046-2023(13) Issue: 1 Pages: 263-6
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.07.014
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 癌細胞におけるRNA結合タンパク質IMP3の機能解析 (2015)
  • Author(s): 水谷玲菜、今町直登、鈴木良夫、吉田裕、栃木直文、大西忠博、鈴木穣、秋光信佳
  • Organizer: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • Place of Presentation: 千葉大学（千葉県、千葉市）
  • Year and Date: 2015-09-13
• [Presentation] Functional analysis of IMP3, a RNA-binding protein (2014)
  • Author(s): Rena Mizutani, Naoto Imamachi, Yutaka Suzuki, Nobuyoshi Akimitsu
  • Organizer: RNA 2014 The 19th Annual Meeting of the RNA society
  • Place of Presentation: Centre des Congres de Quebec, Quebec, Canada
  • Year and Date: 2014-06-04
• [Presentation] RNA結合タンパク質IMP3の機能解析 (2014)
  • Author(s): 水谷 玲菜、今町 直登、鈴木 良夫、吉田 裕、栃木 直文、大西 忠博、鈴木 穣、秋光 信佳
  • Organizer: 第１４回東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学、東京都文京区
  • Year and Date: 2014-04-26
• [Presentation] RNA結合タンパク質IMP3の機能解析 (2013)
  • Author(s): 水谷 玲菜、今町 直登、鈴木穣、秋光 信佳
  • Organizer: RNAフロンティアミーティング2013
  • Place of Presentation: ラフォーレ修善寺、静岡
  • Year and Date: 2013-09-15
• [Presentation] Functional analysis of IMP3, a RNA-binding protein (2013)
  • Author(s): Rena Mizutani, Yutaka Suzuki, Nobuyoshi Akimitsu
  • Organizer: RNA 2013 The 18^<th> Annual Meeting of the RNA society
  • Place of Presentation: the Congress Center Davos, Davos, Switzerland
  • Year and Date: 2013-06-14