CD28を介した補助刺激の構造を基にしたシグナル伝達機構の解明

Research Project

Project/Area Number	14021101
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	池水信二熊本大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (60333522)
Project Period (FY)	2002
Project Status	Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help	¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000) Fiscal Year 2002: ¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Keywords	補助刺激分子 / シグナル伝達 / 構造生物学
Research Abstract	ナイーブT細胞の成熟には、主要組織適合抗原(MHC)/T細胞受容体(TCR)複合体を介した抗原特異的なシグナルとB7/CD28複合体を介した補助刺激と呼ばれる抗原非特異的なシグナルの両方が必要である。我々は、前者のシグナル関わる分子として、MHCクラス2(Nature Immunology,2002)、LFA-3(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1999)の構造解析を行った。また後者の補助刺激の構造を基にした知見を得るため、B7-1細胞外ドメインの構造(Immunity,2000)、及びB7-1/CTLA-4複合体の結晶構造(Nature,2001)を明らかにした。更に補助刺激の構造を基にした知見を得る為、補助のシグナル伝達機構の構造を基にした解明を計画した。 CD28の構造解析を試みているが、重度に糖修飾を受けている為、結晶構造解析に適した試料は得られていない。Wurzburg大学のグループがCD28に結合する9種の抗体を作成し、これらがTCRシグナルに依存して補助刺激を与えるものと、TCRシグナルのない状態でT細胞を活性化するものに大別されることを明らかにした。これらの抗体認識部位の同定を、Oxford大学及びWurzburg大学との共同研究で行った。構造既知であったCTLA-4からヒトCD28のモデルを作成し、その情報を基にマウスとラットのキメラCD28を作成して抗体の結合部位を同定した。この結果については、論文をJ. Exp. Med.に発表予定である。また、MHC/TCR複合体,CD2/LFA-3複合体,B7-1/CTLA-4複合体に関する認識機構についてNature ImmunologyにReviewを発表した。