非特異的免疫機構を利用した腫瘍特異的免疫の誘導

• Project/Area Number: 14030010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田原 秀晃 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70322071)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥30,100,000 (Direct Cost: ¥30,100,000); Fiscal Year 2004: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000); Fiscal Year 2003: ¥10,100,000 (Direct Cost: ¥10,100,000); Fiscal Year 2002: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 癌免疫療法 / 非特異的免疫 / 特異的免疫 / 細胞性免疫 / 樹状細胞 / サイトカイン / 遺伝子治療 / 自然免疫 / 獲得免疫 / 遺伝子導入 / NK細胞 / NK-T細胞 / 細胞傷害性T細胞 / 細胞障害性T細胞

Research Abstract

がん患者において腫瘍細胞に対する有効な獲得免疫反応の誘導に好適な自然免疫反応の促進と、それらを仲介する樹状細胞の機能に着目して研究を進めた。
樹状細胞が分泌するサイトカインの一つでありIL-12と構造上・機能上数多くの点で関連を持つIL-23について、マウスの前脛骨筋肉内に発現プラスミドをin vivo electoporation法で遺伝子導入して強制発現させることにより、IL-23蛋白を継続的に全身投与したのと同じ状況を構築し、その抗腫瘍効果ならびに免疫学的機序について検討した。その結果、IL-23は有意な抗腫瘍効果を有しており、その効果はIL-12と同等のものであった。しかし、IL-12治療の際に見られるような血清中INF-gammaの上昇は見られず、抗CD4抗体あるいは抗CD8抗体を用いた場合、IL-23の抗腫瘍効果が完全に消失することが判明した。これに比して、抗AsialoGM1では、抗腫瘍効果は有意に減弱するものの完全消失は見られなかった。よって、IL-23による抗腫瘍効果の機序はIL-12のそれとは大きく異なることが示唆された。
また、上記のIL-23の検討に用いられたのと同じIVE法を用いて、骨髄中の幹・前駆細胞がレセプターを持つサイトカインであるFlt3-Lの抗腫瘍効果について検討した。Flt3-ILの大量投与単独では有意な腫瘍縮小効果は得られなかったが、肝臓や脾臓を始めとする末梢臓器に大量の樹状細胞を動員され、担癌マウスにおいては皮下腫瘍部にも樹状細胞が動員され集籏することが判明し、他の免疫学的刺激を加えれば有効な癌免疫療法を構築できる可能性が示された。
以上の結果より、これらの知見を総合的に理解し、かつ、更に検討して上で臨床応用すれば、新規がん免疫療法の開発が可能となると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Dendritic cell might be one of key factors for eliciting antitumor effect by chemo-immunotherapy in vivo. (2005)
  • Author(s): Mushiake H, Tahara H.他6名
  • Journal Title: Cancer Immunology Immunotherapy (in press)
• [Journal Article] Cancer gene therapy using in vivo electroporation of Flt3-Ligand. (2005)
  • Author(s): Shimao K, Tahara H.他8名
  • Journal Title: Int J Oncology (in press)
• [Journal Article] Ring finger protein (RNF) 43 as a New Target for Cancer Immunotherapy Clinical (2004)
  • Author(s): Uchida N, Tahara H.他6名
  • Journal Title: Cancer Research 10 Pages: 8577-8586
• [Journal Article] Phase I study of autologous tumor vaccines transduced with the GM-CSF gene in four patients with stage IV renal cell cancer in Japan : clinical and immunological findings (2004)
  • Author(s): Tani K, Tahara H, 他35名
  • Journal Title: Mol Ther. 10 Pages: 799-816
• [Journal Article] Adenovirus-mediated transfer of siRNA against survivin induced apoptosis and attenuated tumor cell growth in vitro and in vivo. (2004)
  • Author(s): Uchida H, Tahara H, 他9名
  • Journal Title: Mol Ther. 10 Pages: 162-171
• [Publications] Hashimoto W, Tanaka F, Robbins PD, Taniguch M, Okamura H, Lotze MT, Tahara H: "NK but not NKT cells play a necessary role to promote an innate antitumor response induced by IL-18"Int J Cancer. 103. 508-513 (2003)
• [Publications] Numasaki M, Fukushi JI, Ono M, Narula SK, Zavodny PJ, Kudo T, Robbins PD, Tahara H, Lotze MT: "Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth."Blood. 101. 2620-2627 (2003)
• [Publications] Nishioka Y, Wen H, Mitani K, Robbins PD, Lotze MT, Sone S, Tahara H.: "Differential effects of IL-12 on the generation of alloreactive CTL mediated by murine and human dendritic cells : a critical role for nitric oxide."J Leukoc Biol. 73. 621-629 (2003)
• [Publications] Nakahara S, Tsunoda T, Baba T, Asabe S, Tahara H.: "Dendritic cells stimulated with a bacterial product, OK-432, efficiently induce cytotoxic T lymphocytes specific to tumor rejection peptide."Cancer Research. 63. 4112-4118 (2003)
• [Publications] Higuchi N, Maruyama H, Kuroda T, Kameda S, Iino N, Kawachi H, Nishikawa Y, Hanawa H, Tahara H, Miyazaki J, Gejyo F.: "Hydrodynamics-based delivery of the viral interleukin-10 gene suppresses experimental crescentic glomerulonephritis in Wistar-Kyoto rats."Gene Ther.. 10. 1297-1310 (2003)
• [Publications] Sato M, Takayama T, Tanaka H, Konishi J, Suzuki T, Kaiga T, Tahara H.: "Generation of Mature Dendritic Cells Fully Capable of T Helper Type 1 Polarization Using OK-432 Combined with Prostaglandin E2."Cancer Science. 94. 1091-1098 (2003)
• [Publications] Adachi O, Nakano A, Sato O, Kawamoto S, Tahara H, Toyoda N, Yamato E, Matsumori A, Tabayashi K, Miyazaki J: "Gene transfer of Fc-fusion cytokine by in vivo electroporation : application to gene therapy for viral myocarditis"Gene Therapy. 9. 577-583 (2002)
• [Publications] Takayama T, Kaneko K, Morelli AE, Li W, Tahara H, Thomson AW: "Retroviral delivery of transforming growth factor-□1 to myeloid dendritic cells ; inhibition of T cell priming ability and influence on allograft survival"Transplantation. 74. 112-119 (2002)
• [Publications] Goto H, Osaki T, Nishino K, Tachibana I, Takeda Y, Yoneda T, Funakoshi T, Kimura H, Hayashi S, Tahara H: "Construction and Analysis of New Vector Systems with Improved Interleukin-18 Secretion in Xenogeneic Human Tumor Model"J Immunotherapy. 25 Suppl 1. S35-S41 (2002)
• [Publications] Tanaka F, Hshimoto W, Robbins PD, Lotze MT, Tahara H: "Therapeutic and specific antitumor immunity induced by co-administration of immature dendritic cells and adenoviral vector expressing biologically active IL-18"Gene Therapy. 9. 1480-1486 (2002)
• [Publications] Hashimoto W, Tanaka F, Robbins PD, Taniguch M, Okamura H, Lotze MT, Tahara H: "NK but not NKT cells play a necessary role to promote an innate antitumor response induced by IL-18"Int J Cancer. 103. 508-513 (2003)
• [Publications] Numasaki M, Fukushi JI, Ono M, Narula SK, Zavodny PJ, Kudo T, Robbins PD, Tahara H, Lotze MT: "Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth"Blood. (In press).