エネルギー代謝調節における新規消化管ホルモン グレリンの役割と作用分子機構

• Project/Area Number: 14657132
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 中里 雅光 宮崎大学, 医学部, 教授 (10180267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 秀樹 宮崎大学, 医学部, 助手 (10305097)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2003: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2002: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 消化管ペプチド / 摂食調節 / グレリン / 消化管内分泌細胞 / 迷走神経 / 成長ホルモン / コレシストキニン

Research Abstract

オーファン受容体であった成長ホルモン分泌促進因子受容体の内在性リガンドとしてラットの胃から発見されたグレリンは、下垂体からの成長ホルモン分泌促進作用に加え、摂食亢進や体重増加、消化管機能調節などエネルギー代謝調節に重要な作用を持つ。グレリンをラット静脈内に投与すると、短時間の摂餌量が増加し、絶食ラットに抗グレリン抗体を投与すると内在性のグレリンが中和され、摂餌量は減少する。また、ヒトでは各食前にグレリン血中濃度が上昇し、食後速やかに基礎値に復する。これらの知見は、グレリンが末梢の空腹情報として機能していることを示唆している。主に胃の内分泌細胞で産生されるグレリンは、迷走神経求心路の電気活動を変動させることにより、末梢の空腹情報や成長ホルモン分泌に関する情報を視床下部に伝達する。一方、腸管で産生される消化管ペプチド コレシストキニン(CCK)は、食後血中に分泌され、グレリン同様、迷走神経求心路の電気活動を変化させることにより、満腹情報を視床下部に伝達する。今回私たちは、短期摂食調節機構におけるグレリンとCCKの役割を明確にするために、WistarラットおよびCCK-A受容体欠損ラットOtsuka Long-Evans Tokushima Fatty Rat(OLETF rat)を用いて、両ペプチドの相互作用を検討した。グレリンあるいはCCKを先行投与すると、引き続き投与されたCCKやグレリンの中枢への情報伝達が遮断された。さらに、迷走神経節において、グレリン受容体とCCK-A受容体の大多数が同一ニューロンで産生されていた。これらのことから、迷走神経求心線維は、短期摂食調節に重要なグレリンやCCKの情報を末梢の受容体レベルで制御している可能性がある。本研究から、生活習慣の欧米化や高齢化が増加要因とされる糖尿病合併症の一つである自律神経障害や加齢にともなう自律神経系のトーヌスの変化などが、グレリンやCCK情報の正常な伝達機構を障害し、高齢者の摂食障害やソマトポーズの要因の一つになっている可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Guan J, Wang Q, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato M.: "Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway."Endocrinology. 144. 1506-1512 (2003)
• [Publications] Hanada T, Toshinai K, Kajimura N, Nara-Ahizawa N, Tsukada T, Hayashi Y, Kangawa K, Matsukura S, Nakazato M.: "Anti-cachectic effect of ghrelin in nude mice bearing human melanoma cells."Biochem Biophys Res Commun. 301. 275-279 (2003)
• [Publications] Tanaka M, Naruo T, Nagai N, Kuroki N, Shiiya T, Nakazato M, Matsukura S, Nozoe S.: "Habitual binge/purge behavior influences circulating ghrelin levels in eating disorders."J Psychiatr Res. 37. 17-22 (2003)
• [Publications] Shimada M, Date Y, Mondal MS, Toshinai K, Shimbara T, Fukunaga K, Murakami N, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu H, Matsuo H, Nakazato M.: "Somatostatin suppresses ghrelin secretion from the rat stomach."Biochem Biophys Res Commun. 302. 520-525 (2003)
• [Publications] Hanada T, Toshinai, K, Date Y, Kajimura N, Tsukada T, Hayashi Y, Kangawa K, Nakazato M.: "Upregulation of ghrelin expression in cachectic nude mice bearing human melanoma cells."Metabolism. 53. 84-88 (2004)
• [Publications] 中里雅光: "脳と栄養"斉藤昌之, 鳥居邦夫, 青山頼孝. 255 (2003)
• [Publications] Date Y, Nakazato M, Hashiguchi S, Dezaki K, Mondal MS, Hosoda H, Kojima M, Kangawa K, Arima T, Matsuo H, Yada T, Matsukura S.: "Ghrelin is present in pancreatic α-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion"Diabetes. 51. 124-129 (2002)
• [Publications] Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, Date Y, Mondal MS, Tanaka M, Nozoe S, Hosoda H, Kangawa K, Matsukura S.: "Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion"J Clin Endocrinol Metab. 87. 240-224 (2002)
• [Publications] Date Y, Murakami N, Toshinai K, Matsukura S, Nijima A, Matsuo H, Kangawa K, Nakazato M.: "The role of the gastric afferent vagal nerve in ghrelin-induced feeding and growth hormone secretion"Gastroenterology. 123. 1120-1128 (2002)
• [Publications] Hayashida T, Nakahara K, Mondal MS, Date Y, Nakazato M, Kojima M, Kangawa K, Murakami N.: "Ghrelin in neonatal rats : distribution in stomach and its possible role"J Endocrinol. 173. 239-245 (2002)
• [Publications] Toshinai K, Date Y, Murakami N, Shimada M, Guan J, Wang Q, Funahashi H, Sakurai T, Shioda S, Matsukura S, Kangawa K, Nakazato: "Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway"Endocrinology. 144. 1506-1512 (2003)
• [Publications] Tanaka M, Naruo T, Nagai N, Kuroki N, Shiiya T, Nakazato M, Matsukura S, Nozoe S.: "Habitual binge/purge behavior influences circulating ghrelin levels in eating disorders"J Psychiatr Res. 37. 17-22 (2002)
• [Publications] 中里雅光: "脳と栄養"斉藤昌之, 鳥居邦夫, 青山頼孝 (印刷中). (2003)