Scaffold分子Gab2によるTCRシグナル抑制機構の解析

• Project/Area Number: 14770136
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 山崎 晶 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40312946)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2003: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2002: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: Gab2 / TCR / アダプター分子 / T細胞活性化 / 胸腺細胞

Research Abstract

1)in vivo免疫応答におけるGab2の役割の解析
Gab2 TgにおいてKLH免疫後の抗体産生が抑制されたが、Gads-LATとの結合に必須なPro領域を欠くGab2.DPro Tgマウスでは抑制されなかった。自己免疫疾患モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)を誘導したところ、Gab2 Tgとnon Tgとの間には有意な差は認められなかった。Gab2 KOを12 month程度飼育した時点では特に自己免疫疾患様症状は認められていない。
これらより、cytokine下流で正のシグナル分子として知られているGab2は末梢T細胞応答において負の制御因子として機能していることが少なくともin vivo抗体産生において示された。
2)TCR Tgとの交配による胸腺の未熟T細胞選択に対する影響の解析
Gab2 Tgマウスはclass I拘束性のpositive selection、negative selectionを抑制するが、Gab2.DPxxxR Tgマウスでは抑制されないことがH-Y TCR Tgマウスとの交配により明らかとなった。また、OVA特異的OT-II TCR Tgマウスにおけるclass II拘束性のpositive selection、peptideによるnegative selectionも同様にGab2 Tgで抑制され、Gab2.dPxxxR Tgマウスでは正常であった。Gab2 KOにおいては、H-Yによるnegative selection、OT-IIにおけるin vitro negative selectionが亢進される傾向を見い出している。
これらより、胸腺細胞においても発現が見られるGab2は、胸腺におけるpositive, negative selectionにおいても負の制御因子として機能していることが判明した。

Research Products

• [Publications] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-Mediated association with LAT Is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)
• [Publications] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adapters and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)
• [Publications] Fujii, T.: "Predominant role of Fcγ RIII in the induction of accelerated nephrotoxic glomerulonephritis."Kidney Intl.. 64. 1406-1416 (2003)
• [Publications] Nagafuku, M.: "Reduction of glycosphingolipid levels in lipid rafts affects an expression state and function of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, but does not impair signal transduction via the T cell receptor."J.Biol.Chem.. 278・51. 51920-51927 (2003)
• [Publications] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)
• [Publications] Kuroyama, H.: "Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press).
• [Publications] Aoki, N.: "Mutual regulation of PTP20 and PTK Tec activities by tyrosine phosphorylation and dephosphorylation."J.Biol.Chem.. (in press).
• [Publications] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determine mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).
• [Publications] Ishizuka, M.: "Overexpression of human acyl-CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis."Exp.Cell.Res.. (in press).
• [Publications] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells"Moll. Cell. Biol.. (In press).
• [Publications] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors"Immunol. Rev.. (In press).