ヘムオキシゲナーゼ過剰発現マウスを用いた血管リモデリング発症機転の解明

• Project/Area Number: 14770328
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Saitama Medical University
• Principal Investigator: 今井 富彦 埼玉医大, 医学部, 助手 (20327034)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2004: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2003: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2002: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: ヘムオキシゲナーゼ(HO) / 酸化ストレス / 動脈硬化

Research Abstract

ストレス蛋白の一つであるヘムオキシゲナーゼ(HO)は、酸化ストレスに対し生体防御的に作用していると考えられている。現代社会では肥満、高血圧、高脂血症といった生活習慣病が増加の一途をたどっているが、これら患者のQOLから考えると血管病変の予防、治療が重要となってくる。そこで我々は、血管平滑筋に特異的にHOを過剰発現させたマウスを用い、酸化ストレスが中心的役割を演じている動脈硬化との関わりについて検討するとともに、血管リモデリングにおけるHOの病態生理学的意義を解明することを目的とした。
実際の研究計画としては、動脈硬化の発症機転における血管壁HO/CO系の意義を、高脂肪食負荷にて作成した高脂血症合併HO過剰発現マウスを用い、コントロール群との比較検討を行った。その例として、PTCA後狭窄の病態解明のためのポリエチレンチューブの大腿動脈へのカフ巻きによる新生内膜形成へのHOの関与の検討や、さらに形態学的解析のほかに様々な細胞増殖関連遺伝子、炎症性サイトカインの遺伝子発現パターンの変化を検討した。
現在予備的な研究結果としては、負荷食を与えない野生型マウスにおけるカフ巻きモデルでの内膜肥厚形成の検討では、術後14日において著明な動脈内膜肥厚が認められたのに対し、過剰発現マウスでは内膜肥厚は軽度であった。また、野生型では術後早期からMCP-1、TNF-α、IL-1βなどの炎症性サイトカインが発現し、かつ経時的に認められたのに対し、過剰発現マウスではこれらの発現が抑制されていた。また、TBARSなどの酸化ストレスの発現も同様な結果であった。以上のことより、カフ巻きでの内皮障害モデルにおいてはHO過剰発現マウスでは炎症、及び酸化ストレス増加の抑制を介して新生内膜肥厚の形成が抑制されたことが示唆された。