シスプラチン(CDDP)誘発腎毒性に対するメラトニンの軽減効果

• Project/Area Number: 14770694
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Thoracic surgery
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 北中 陽介 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助手 (60318946)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2003: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2002: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: シスプラチン / 腎毒性 / 活性酸素 / メラトニン / アポトーシス / DNA断片化 / TUNEL法 / 6-ヒドロキシメラトニン / ヒドロキシラジカル / 活性酸素種 / ESR / DMPO / スーパーオキシド

Research Abstract

抗癌剤として使われているシスプラチン(cis-diamminedichloroplatinum,以下CDDP)は副作用として重篤な腎障害をもたらす.この原因としてCDDPが産生する活性酸素種(reactive oxygen species,以下ROS)が関与していると考えられている.このROSはアポトーシスを誘引し,DNA断片化を引き起こすことが知られている.一方,メラトニンは脳の松果体から分泌され,生体リズムに大きく関与している他に、抗酸化作用を持つといわれている.今回,ラットの初代培養尿細管上皮細胞を用いて、CDDPに起因するアポトーシスを,DNA断片化を指標に用い,DNA断片化に対するメラトニンの効果について検討した.0〜200μM CDDPを腎細胞に曝露したとき,DNA断片化は用量依存的であり,200μM CDDPでは細胞死の誘発が認められた.CDDPとメラトニンを同時に投与したものではDNA断片化は明白に軽減した.一方,CDDP曝露後にメラトニン投与を行っても,DNA断片化を軽減することは認められなかった.またメラトニンをCDDP投与の1時間前に投与し,その後CDDP投与を行ってもDNA断片化の軽減は認められなかった.さらに,ラットに5mg/kg CDDPを腹腔内投与した後,1日後の腎細胞をTUNEL法で染色したところアポトーシスが確認された.
以上の結果,CDDP曝露により起こるアポトーシスが腎細胞へのメラトニンの前投与あるいはCDDPの曝露後に投与した場合には,軽減効果は認められず,CDDPとメラトニンを同時に曝露したときのみ著明な効果が認められた.この実験より,(1)CDDPによる腎障害はCDDPによって産生されるROSに起因したアポトーシスを含むこと,(2)このアポトーシスはメラトニンの同時投与により抑制できる、という2つの事実が明らかになった.

Research Products

• [Publications] Yoshida M. et al.: "Melatonin prevents the increase in hydroxyl radical-spin trap Adduct formation caused by the addition of cisplatin in vitro"Life Sciences. 72. 1773-1780 (2003)
• [Publications] 武井 裕, 他: "急性大動脈解離の手術成績向上に向けて"川崎市医師会医学会誌. 20. 38-41 (2003)
• [Publications] M.Yoshida, et al.: "Melatonin prevents the increase in hydroxyl redical-spin trap adduct formation caused by the addition of cisplatin in vitro"Life Sciences. 72. 1773-1780 (2003)