触媒的不斉ニトロマンニッヒ型反応の開発と高立体選択的な医薬合成への展開

• Project/Area Number: 14771240
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松永 茂樹 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (50334339)
• Project Period (FY): 2002 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2004: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2003: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2002: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 不斉触媒 / 不斉合成 / イミン / マンニッヒ反応 / 亜鉛触媒 / ビナフトール / 医薬合成 / ニトロアルカン

Research Abstract

本研究の最終年度にあたる本年度は、経済性と環境調和性にすぐれた反応系構築を目指し検討を重ねた結果以下の成果を得た。亜鉛触媒を活用したアンチ選択的な触媒的不斉マンニッヒ型反応の触媒量の低減化に関しては反応条件の詳細な検討により従来の他のグループの報告よりも500倍優れた触媒回転数を達成した。これは現時点で触媒的不斉マンニッヒ型反応に対して世界最高の回転数を示す触媒である。また、昨年度は芳香族アルドイミンからのアンチ選択的なマンニッヒ型反応のみを開発したが、本年度はさらにイミンの保護基を検討した結果、Boc-イミンを用いることで、シン選択的なマンニッヒ型反応の開発に成功した。さらに医薬合成への応用として、シン選択的な触媒的不斉マンニッヒ型反応を活用して抗腫瘍剤として有効なタキソテアの側鎖部の合成を達成した。またエステル等価体を求核剤とした反応開発にも着手し、新規に考案したN-アシルピロールを用いた反応を検討した。昨年度に用いた亜鉛のほかにインジウム金属がイミン活性化および系中でのエノラート生成に優れた性質を示すことを見い出した。配位子のチューニングに関しては、連結型ビナフトール不斉配位子を基軸としたスクリーニングを徹底して検討した。その結果、柔軟で自由度の高いビフェニル骨格を導入することで反応速度を大幅に向上することに成功した。これは従来の不斉配位子と比較して不斉源を半分にできたばかりでなく、高いエナンチオ選択性を維持したまま反応速度を向上させた点で価値が高い。

Research Products

• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Cyano-ethoxycarbonylation Reaction of Aldehydes Using a YLi_3tris(binaphthoxide) (YLB) Complex : Mechanism and Roles of Achiral Additives (2005)
  • Author(s): N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 127(印刷中)
• [Journal Article] Mechanistic Studies of a Reaction Promoted by the YLi_3tris(binaphthoxide) Complex : Are Three 1,1'-bi-2-naphthol Units in a Rare Earth-Alkali Metal Heterobimetallic Complex Necessary? (2004)
  • Author(s): N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Angew.Chem.Int.Ed. 43 Pages: 4493-4497
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric 1,4-Addtion Reactions Using α,β-Unsaturated N-Acylpyrrole as a Highly Reactive Monodenate α,β-Unsaturated Ester Surrogate (2004)
  • Author(s): S.Matsunaga, T.Kinoshita, S.Okada, S.Harada, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 126 Pages: 7559-7570
• [Journal Article] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of Hydroxyketone Using a Et_2Zn/linked-BINOL Complex : Synthesis of either anit- or syn-β-Amino Alcohols (2004)
  • Author(s): S.Matsunaga, T.Yoshida, H.Morimoto, N.Kumagai, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 126 Pages: 8777-8785
• [Journal Article] Cooperative Catalysis of a Cationic Ruthenium, Amine Base, and Na Salt : Catalytic Activation of Acetonitrile as a Nucleophile (2004)
  • Author(s): N.Kumagai, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc 126 Pages: 13632-13633
• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Cyano-phosphorylation of Aldehydes Promoted by Heterobimetallic YLi_3tris(binaphthoxide)(YLB) Complex (2004)
  • Author(s): Y.Abiko, N.Yamagiwa, M.Sugita, J.Tian, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • Journal Title: Synlett Pages: 2434-2436
• [Publications] S.Matsunaga, N.Kumagai, S.Harada, M.Shibasaki: "Anti-Selective Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of Hydroxyketone Providing anti-β-Amino Alcohols"J.Am.Chem.Soc.. 125. 4712-4713 (2003)
• [Publications] J.Tian, N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki: "Efficient Two-step Conversion of α, β-Unsaturated Aldehyde to Optically Active γ-Oxy-α, β-Unsaturated Nitriles and its Application to Total Synthesis of (+)-Patulolide C"Org.Lett.. 5. 3021-3024 (2003)
• [Publications] Y.Suto, N.Kumagai, S.Matsunaga, M.Kanai, M.Shibasaki: "Direct Ctalytic Aldol-type Reactions Using RCH_2CN"Org.Lett.. 5. 3147-3150 (2003)
• [Publications] T.Kinoshita, S.Okada, S.-R, Park, S.Matsunaga, M.Shibasaki: "Sequential Wittig-Catalytic Asymmetric Epoxidation Reaction Reusing Waste Ph_3P(O) : Application of α, β-Unsaturated N-Acylpyrrole as Ester Surrogate"Angew.Chem.Int.Ed.. 42. 4680-4684 (2003)
• [Publications] N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki: "Heterobimetallic Catalysis in Asymmetric 1,4-Addition of O-Alkylhydroxylamine to Enones"J.Am.Chem.Soc.. 125. 16178-16179 (2003)
• [Publications] N.Kumagai, S.Matsunaga, M.Shibasaki: "An Efficient Synthesis of Bicyclic Amidines via Intramolecular Cyclization of Azide to Lactam"Angew.Chem.Int.Ed.. 43. 478-482 (2004)
• [Publications] Jun Tian, Noriyuki Yamagiwa, Shigeki Matsunaga, Masakatsu Shibasaki: "An Asymmetric Cyanation Reaction and Sequential Asymmetric Cyanation-Nitroaldol Reaction Using a {YLi_3(tris(binaphthoxide))} Single Catalyst Component : Catalyst Tuning with Achiral Additives"Angew. Chem., Int. Ed.. 41. 3636-3638 (2002)
• [Publications] Naoya Kumagai, Shigeki Matsunaga, Tomofumi Kinoshita, Shinji Harada, Shigemitu Okada, Shigeru, Sakamoto, Kntaro Yamaguchi, Masakatsu Shibasaki: "Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of Hydroxyketones : Asymmetric Zinc Catalysis with Et_2Zn/Linked-BINOL Complex"J. Am. Chem. Soc.. 125. 2169-2178 (2003)
• [Publications] Shinji Harada, Naoya Kumagai, Tomofumi Kinoshita, Shigeki Matsunaga, Masakatsu Shibasaki: "Direct Catalytic Asymmetric Michael Reaction of Hydroxyketones : Asymmetric Zinc Catalysis with Et_2Zn/Linked-BINOL Complex"J. Am. Chem. Soc.. 125. 2582-2590 (2003)