性ホルモンを標的とした肝臓疾患の分子機構の解明と食品成分による予防

• Project/Area Number: 14J00158
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Food science
• Research Institution: Shinshu University (2015); Kobe University (2014)
• Principal Investigator: 三谷 塁一 信州大学, 先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所, 助教(特定雇用)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: アンドロゲン受容体 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / Nrf2 / AhR / 性ホルモン / 酸化ストレス

Outline of Annual Research Achievements

性ホルモンは生殖器官だけでなく代謝器官の疾病にも関わる可能性があることから、肝臓疾患（非アルコール性脂肪性肝炎：NASH）の罹患率は性差が存在する。H26年度の研究結果において男性ホルモン（アンドロゲン）が抗酸化タンパク質であるヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の発現を調節する転写因子（Nrf2）の発現量を減少し、逆に女性ホルモンがNrf2の発現量を増加することを見出している。さらに、アンドロゲンによるNrf2の発現量の減少には細胞膜受容体の一種であるであるGnα11が関与していることを明らかにした。本年度（H27年）は異物代謝系の転写因子であるダイオキシン受容体とも言われる芳香族炭化水素受容体（AhR）ストレスは男性ホルモン受容体（AR）とのクロストークが抗酸化タンパク質の発現に及ぼす影響を解析した。ARを高発現させたヒト肝がん細胞（HepG2）にAhRのリガンドである3-メチルコラントレン（3-MC）と男性ホルモンであるDHTを添加させた結果、Nrf2の発現量は相加的に減少した。これは、AhRがARシグナルを亢進することで、ARがNrf2の発現量を減少していることに起因すると思われる。また、3-MCとDHTの共存在下においてARとAhRが核内で相互作用することを見出した。これらの結果から、肝臓において男性ホルモンとダイオキシン類はAR-AhRのクロストークを介してNrf2の発現量を減少し、それによって酸化ストレスの増加に寄与していることが示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Castration influences intestinal microflora and induces abdominal obesity in high-fat diet-fed mice. (2016)
  • Author(s): Harada N, Hanaoka R, Horiuchi H, Kitakaze T, Mitani T, Inui H, Yamaji R.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Issue: 1 Pages: 23001-23001
  • DOI: 10.1038/srep23001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Autophagic degradation of the androgen receptor mediated by increased phosphorylation of p62 suppresses apoptosis in hypoxia (2015)
  • Author(s): Mitani T, Minami M, Harada N, Ashida H, Yamaji R
  • Journal Title: Cell. Signal. Volume: 27 Issue: 10 Pages: 1994-2001
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.07.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Luteolin suppresses TCDD-induced wasting syndrome in a cultured adipocyte model. (2015)
  • Author(s): Ashida H, Harada K, Mishima S, Mitani T, Yamashita Y, Matsumura F
  • Journal Title: Pestic. Biochem. Physiol. Volume: 120 Pages: 14-20
  • DOI: 10.1016/j.pestbp.2014.11.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Resveratrol Reduces the Hypoxia-Induced Resistance to Doxorubicin in Breast Cancer Cells (2014)
  • Author(s): Mitani, T., Ito, Y., Harada, N., Nakano, Y., Inui, H., Ashida, H., and Yamaji, R.
  • Journal Title: Journal of Nutritional Science and Vitaminology Volume: 60 Pages: 122-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resveratrol Inhibits Hypoxia-Inducible Factor-1α-Mediated Androgen Receptor Signaling and Represses Tumor Progression in Castration-Resistant Prostate Cancer (2014)
  • Author(s): Mitani, T., Harada, N., Tanimori, S., Nakano, Y., Inui H., and Yamaji, R
  • Journal Title: Journal of Nutritional Science and Vitaminology Volume: 60 Pages: 276-282
  • Peer Reviewed
• [Presentation] テオフィリンによる脂肪細胞由来の炎症性アディポカインの発現抑制機構の解析 (2016)
  • Author(s): 三谷塁一、片山茂、中村宗一郎、芦田均
  • Organizer: 日本農芸化学会2016年度大会.
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(北海道、札幌市)
  • Year and Date: 2016-03-27
• [Presentation] Theobromine suppresses adipogenesis through degradation of C/EBPbeta protein (2015)
  • Author(s): Takakazu Mitani, Liuqing Wang, Hitoshi Ashida
  • Organizer: International conference on food factors 2015
  • Place of Presentation: ソウル(韓国)
  • Year and Date: 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] テオブロミンが前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 三谷塁一、王柳青、吉岡泰淳、芦田均
  • Organizer: 日本ビタミン学会第67回大会.
  • Place of Presentation: 奈良春日野国際フォーラム(奈良県、奈良市)
  • Year and Date: 2015-06-17
• [Presentation] Enzymatically synthesized glycogen inhibits colitis through decreasing oxidative stress (2015)
  • Author(s): Takakazu Mitani, Yasukiyo Yoshioka, Takashi Furuyashiki, Hitoshi Ashida
  • Organizer: 12th Asian Congress of Nutrition.
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県、横浜)
  • Year and Date: 2015-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 酵素合成グリコーゲンは、酸化ストレスを軽減することで炎症性腸疾患を改善する (2015)
  • Author(s): 三谷塁一、吉岡泰淳、古屋敷隆、芦田均
  • Organizer: 日本農芸化学会2015年度大会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [Presentation] Hypoxia induces p62-mediated degradation of androgen receptor by autophagy (2014)
  • Author(s): 三谷塁一、原田直樹、芦田均、山地亮一
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] カカオ豆抽出物による脂肪細胞の分化と脂肪蓄積の抑制効果 (2014)
  • Author(s): 三谷塁一、山下陽子、山本一也、河端 弘、芦田 均
  • Organizer: 第68回日本栄養食糧学会大会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-06-01