プログラニュリン欠如に起因する神経変性疾患発症機構に関する研究

• Project/Area Number: 14J03307
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Veterinary medical science
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 田中 良法 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: プログラニュリン / リソソーム / 酸性化 / TDP-43 / カテプシンD / ソルチリン / カチオン非依存性マンノース６リン酸受容体 / 前頭側頭葉変性症 / カテプシンB / 神経セロイドリポフスチン症 / ミクログリア / 神経保護作用

Outline of Annual Research Achievements

前年度から本年度にかけて、核タンパク質TDP-43が細胞質内で界面活性剤不溶性の凝集体を形成することが特徴である前頭側頭葉変性症の原因因子プログラニュリン(PGRN)のリソソームにおける機能をヒト神経芽細胞腫であるSH-SY5Y細胞において調べた結果、PGRNがリソソームの酸性化を促進することが明らかとなった。そこで今年度はまず、他のヒト細胞でも同様の効果が認められるか確認するために、HEK293T及びHeLa細胞においてPGRNがリソソームの酸性化を促進するか確認した。HEK293T及びHeLa細胞において、PGRNの発現増加がリソソームの酸性化に与える影響を調べたところ、リソソームの酸性度はHeLa細胞、HEK293T、SH-SY5Y細胞の順に高く、細胞種による差が認められたが、いずれの細胞においてもPGRNの発現増加によってリソソームの酸性化が促進した。次に、これらの細胞において、PGRNを発現増加または減少した際に、TDP-43の不溶化に与える影響を調べたところ、HeLa細胞では、PGRNの発現によってTDP-43の不溶化に変化は認められなかったが、HEK293T細胞では、PGRNの発現が減少した際に、SH-SY5Y細胞では、PGRNの発現が増加または減少した際にTDP-43の不溶化が促進することが明らかとなった。以上のことから、リソソームの酸性度が比較的低い細胞において、PGRNの産生低下によるTDP-43蓄積が生じ易いことが示唆された。本研究の結果は、国際的な学術誌である「Human Molecular Genetics」に掲載された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. (2017)
  • Author(s): Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 26 Pages: 969-988
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Profilin 1 mutants form aggregates that induce accumulation of prion-like TDP-43. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Hasegawa M
  • Journal Title: Prion Volume: 10 Issue: 4 Pages: 283-289
  • DOI: 10.1080/19336896.2016.1207033
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Gain-of-function profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause seed-dependent intracellular TDP-43 aggregation. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 25 Issue: 7 Pages: 1420-33
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw024
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. (2016)
  • Author(s): Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
  • Journal Title: The journal of Biological Chemistry Volume: 291 Issue: 11 Pages: 5473-83
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.695379
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiple therapeutic effects of progranulin on experimental acute ischemic stroke. (2015)
  • Author(s): Kanazawa K, Kawamura K, Takahashi T, Miura M, Tanaka Y, Koyama M, Toriyabe M, Igarashi H, Nakada T, Nishihara M, Nishizawa M, Shimohata T
  • Journal Title: Brain Volume: 79 Issue: 7 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1093/brain/awv079
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Possible involvement of lysosomal dysfunction in pathological changes of the brain in aged progranulin-deficient mice. (2015)
  • Author(s): Tanaka Y, Chambers JK, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Communication Volume: 2 Issue: 1 Pages: 78-78
  • DOI: 10.1186/s40478-014-0078-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Mutations in the PFN1 gene induce degenerative changes through aggregation of both mutant PFN1 and TDP-43. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • Organizer: 第14回医学研国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京都医学総合研究所 (東京都世田谷区)
  • Year and Date: 2016-06-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] プログラニュリンはリソソームの酸性化を促進する (2016)
  • Author(s): 田中良法
  • Organizer: 第1回プログラニュリン研究会
  • Place of Presentation: 岐阜スカイウイング37(岐阜県岐阜市)
  • Year and Date: 2016-05-28
• [Presentation] ALSの原因となるプロフィリン1変異は機能獲得によりTDP-43の蓄積を誘起する (2016)
  • Author(s): 田中良法、野中隆、鈴木元治郎、亀谷富由樹、長谷川成人
  • Organizer: H27年度 ALS病態解明班 成果報告会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル(東京都千代田区)
  • Year and Date: 2016-01-26
• [Presentation] 原因タンパク質から探るFTLD/ALSの発症機構 (2016)
  • Author(s): 田中良法
  • Organizer: 第57回獣医学特論
  • Place of Presentation: 東京大学弥生講堂(東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-01-15
  • Invited
• [Presentation] Gain-of-function Profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause intracellular TDP-43 aggregation. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Nonaka T.
  • Organizer: 脳内環境平成27年度冬の班会議
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館(京都府京都市)
  • Year and Date: 2016-01-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Progranulin overexpression decrease levels of the matured form of cathepsin D due to enhancement of lysosomal acidificaition. (2016)
  • Author(s): Tanaka Y, Suzuki G, Hosokawa M, Kametani F, Hasegawa M, Nishihara M.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市)
• [Presentation] プログラニュリンはリソソームの酸性化を促進する (2016)
  • Author(s): 田中良法
  • Organizer: 第１回プログラニュリン研究会
  • Place of Presentation: 岐阜スカイウイング３７ (岐阜県岐阜市)
• [Presentation] Mutations in the PFN1 gene induce degenerative changes through aggregation of both mutant PFN1 and TDP-43. (2015)
  • Author(s): Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • Organizer: Neuroscience 2015, SfN's 45th annual meeting
  • Place of Presentation: シカゴ(米国)
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gain-of-function Profilin 1 mutations linked to familial amyotrophic lateral sclerosis cause intracellular TDP-43 aggregation. (2015)
  • Author(s): Tanaka Y, Nonaka T, Suzuki G, Kametani F, Hasegawa M.
  • Organizer: Brain Protein Aging and Dementia Control, 1st International Symposium 2015
  • Place of Presentation: 野依記念学術交流館(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ALSの原因となるプロフィリン1変異はTDP-43の凝集を誘起する (2015)
  • Author(s): 田中良法、野中隆、鈴木元治郎、亀谷富由樹、長谷川成人
  • Organizer: 第41回日本認知症学会
  • Place of Presentation: リンクステーションホテル青森(青森県青森市)
  • Year and Date: 2015-10-03
• [Presentation] ALSの原因となるプロフィリン１変異は機能獲得によりTDP-43の凝集を誘起する (2015)
  • Author(s): 田中良法、野中隆、鈴木元治郎、亀谷富由樹、長谷川成人
  • Organizer: 認知症研究を知る若手研究者の集まり 2015
  • Place of Presentation: ニューサンピア高崎(群馬県高崎市)
  • Year and Date: 2015-08-02
• [Presentation] Progranulin mediates neurovascular protection via multiple therapeutic effects in experimental acute ischemic stroke. (2015)
  • Author(s): Kanazawa M, Kawamura K, Takahashi T, Miura M, Tanaka Y, Koyama M, Toriyabe M, Igarashi H, Nakada T, Nishihara M, Nishizawa M, Shimohata T.
  • Organizer: Brain and Brain PET 2015
  • Place of Presentation: バンクーバー(カナダ)
  • Year and Date: 2015-06-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Multiple therapeutic effects of progranulin on experimental acute ischemic stroke (2015)
  • Author(s): Kanazawa M, Kawamura K, Takahashi T, Miura M, Tanaka Y, Koyama M, Toriyabe M, Igarashi H, Nakada T, Nishihara M, Nishizawa M, Shimohata T
  • Organizer: International stroke conference 2015
  • Place of Presentation: Nashvile(TN), USA
  • Year and Date: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [Presentation] プログラニュリン遺伝子欠如に特徴的な脳の病理におけるリソソーム機能不全の関与 (2014)
  • Author(s): 田中良法、チェンバーズジェームズ、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • Organizer: 第33回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2014-12-01
• [Presentation] プログラニュリンは神経細胞保護効果・抗炎症作用をもつ (2014)
  • Author(s): 三浦南、金澤雅人、川村邦雄、高橋哲哉、田中良法、小山美咲、鳥谷部真史、五十嵐博中、中田力、西原眞杉、西澤正豊、下畑享良
  • Organizer: 第26回日本脳循環代謝学会総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • Year and Date: 2014-11-21
• [Presentation] Involvement of lysosomal dysfunction in the pathology of the brain in aged progranulin-deficient mice (2014)
  • Author(s): Tanaka Y, Chambers JK , Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (横浜)
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 老齢プログラニュリン遺伝子欠損マウスにおける脳の病理とリソソーム機能不全の関係 (2014)
  • Author(s): 田中良法
  • Organizer: 認知症研究を知る若手研究者の集まり
  • Place of Presentation: 和光純薬湯河原研修所(湯河原)
  • Year and Date: 2014-07-26
• [Presentation] 老齢プログラニュリン遺伝子欠損マウスにおける脳の病理とリソソーム機能不全の関係 (2014)
  • Author(s): 田中良法、野中隆
  • Organizer: 脳内環境 H26年度夏の班会議
  • Place of Presentation: ウインクあいち(名古屋)
  • Year and Date: 2014-07-24
• [Remarks] リソソームにおけるプログラニュリンの機能的役割を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0110.html
• [Remarks] プロフィリン1遺伝子(PFN1)変異によるALS発症機構
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2016/0128.html
• [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所 認知症・高次脳機能分野 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/dementia/
• [Remarks] 東京大学大学院農学生命科学研究科獣医生理学研究室
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/seiri/
• [Remarks] 新潟大学脳研究所神経内科 脳循環代謝チーム
  • URL: https://www.facebook.com/NiigataCBFM