免疫制御におけるＩＱＧＡＰ１の機能解析

• Project/Area Number: 14J06157
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 長島 宏行 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,070,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2016: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: T細胞 / OX40 / IQGAP1 / 共刺激 / TRAF5 / TRAF2 / IL-6 / Th17 / EAE / CD4 / Th1

Outline of Annual Research Achievements

IQ motif containing GTPase Activating Protein 1（IQGAP1）は足場タンパク質として細胞骨格の配向を制御し、細胞遊走や細胞間接着に関与する分子である。我々は、IQGAP1がT細胞において、共刺激分子OX40にリガンド刺激依存的に会合すること、IQGAP1がOX40シグナルを負に制御することでT細胞活性化を抑制することを見出し、その分子機構を解析してきた。まず、IQGAP1がOX40に結合する分子メカニズムを明らかにする目的でIQGAP1の欠失変異体（N末端：1－735aa, C末端：744－1657aa）を作成し、OX40との結合能を評価したところ、IQGAP1はC末端744-1657aa領域を介してOX40と結合した。また、TRAF2ノックダウン細胞ではOX40とIQGAP1の相互作用が著しく減少した。そこで、IQGAP1がTRAF2に直接結合するかどうか検討したところ、IQGAP1のC末端領域がTRAF2のRING fingerドメインに結合することが判明した。以上の結果から、IQGAP1はTRAF2を介してOX40に結合すると考えられる。また、IQGAP1のどの領域がOX40シグナルの抑制に必須かを調べるために、上記の2つの欠失変異体IQGAP1をCD4陽性T細胞に遺伝子導入し、OX40シグナルへの影響を評価したところ、IQGAP1のC末端領域（744 - 1657aa）がOX40シグナル抑制に必須であることが判明した。よって、C末端領域を介したIQGAP1 - TRAF2 - OX40 相互作用がOX40シグナル抑制に重要であると考えられる。現在、IQGAP1によるOX40シグナル抑制の分子メカニズムについてより詳細に解析中である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TNF receptor-associated factor-2 and -5 differentially regulate the instructive IL-6 receptor signaling that requires for Th17 development. (2016)
  • Author(s): Nagashima H, Okuyama Y, Hayashi T, Ishii N, and So T.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 196 Pages: 4082-4089
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TNF receptor-associated factor 5 limits inflammatory CD4+ T cell differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling. (2014)
  • Author(s): Nagashima H, Okuyama Y, Asao A, Kawabe T, Yamaki S, Nakano H, Croft M, Ishii N, and So T
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 15 Issue: 5 Pages: 449-456
  • DOI: 10.1038/ni.2863
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] OX40 and IL-7 play synergistic roles in the homeostatic proliferation of effector memory CD4+ T cells. (2014)
  • Author(s): Yamaki S, Ine, S, Kawabe T, Okuyama Y, Suzuki N, Soroosh P, Mousavi SF, Nagashima H, Sun S-L, So T, Sasaki T, Harigae H, Sugamura K, Kudo H, Wada M, Nio M, and Ishii N.
  • Journal Title: European Journal of Immunology Volume: 44 Issue: 10 Pages: 3015-3025
  • DOI: 10.1002/eji.201444701
  • Peer Reviewed
• [Presentation] TRAF2 and TRAF5 have redundant but unequal inhibitory roles in Th17 differentiation mediated by IL-6 (2016)
  • Author(s): Hiroyuki Nagashima
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: 沖縄、宜野湾市
  • Year and Date: 2016-12-05
• [Presentation] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • Author(s): Hiroyuki Nagashima
  • Organizer: International congress of immunology (ICI) 2016
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-08-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Traf2とTraf5を介したインターロイキン6 (IL-6) シグナル制御 (2016)
  • Author(s): 長島 宏行
  • Organizer: 第5回Multidisciplinary meeting on atherosclerosis
  • Place of Presentation: ウェスティンホテル仙台（仙台市）
  • Year and Date: 2016-01-09
• [Presentation] TRAF2 and TRAF5 limit the differentiation of Th17 cells mediated by IL-6. (2015)
  • Author(s): 長島 宏行
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] TRAF5 controls Th17 development by antagonizing IL-6-receptor signaling (2014)
  • Author(s): 長島宏行
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府京都市)
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] TNF receptor-associated factor 5 inhibits Th17 differentiation by antagonizing IL-6-receptor signaling (2014)
  • Author(s): 長島宏行
  • Organizer: The 2nd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum
  • Place of Presentation: La Jolla Institute of Allergy and Immunology （La Jolla, California, USA.）
  • Year and Date: 2014-08-25 – 2014-08-26
• [Presentation] TRAF5はIL-6シグナルを制御することでTh17分化を抑制する (2014)
  • Author(s): 長島宏行
  • Organizer: 第68回日本細菌学会東北支部総会
  • Place of Presentation: 東北大学 片平さくらホール (宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-23