癌幹細胞におけるＣＤ４４ｖを介したグルタミン酸放出の意義

• Project/Area Number: 14J06883
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 岡崎 章悟 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 酸化ストレス抵抗性 / xCT / CD44 / 癌幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

当初の研究計画においてはCD44バリアント（CD44v）陽性口腔癌のモデルを用いた解析を予定していたが、グリオーマ細胞において上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）がxCTを安定化するという重要な所見を得たので、予定を変更し、はじめに、グリオーマにおけるEGFRによるxCT安定化が腫瘍の進展に及ぼす影響について検討することとした。
EGFRの発現ステータスの異なるグリオーマ細胞株及びグリオーマ組織検体を用いてEGFRとxCTの発現ステータスを比較したところ、その相関関係が認められた。さらに、RNA干渉法によるEGFRのノックダウンはxCTの発現を低下させ、EGFRの過剰発現はxCT発現を亢進させることが明らかになった。EGFRによるxCT安定化はシスチン取り込みと細胞内GSH量の増加さのみならず、グルタミン酸の放出につても上昇が認められ、その効果はxCTを介していることが示された。細胞外グルタミン酸は細胞遊走に寄与することが報告されているため、xCTを介したグルタミン酸放出が細胞遊走に及ぼす影響を検討ところ、xCT阻害剤であるスルファサラジンによりその有意な抑制が認められた。
以上のことより、xCTはEGFR過剰発現グリオーマにおいてその酸化ストレス抵抗性と細胞遊走に寄与することが明らかとなり、その治療標的として有望な分子であることが示された。
今後は、グリオーマにおいて得られた所見がCD44v陽性の上皮系腫瘍においても認められるか検討を行っていく予定である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Development of an ErbB4 monoclonal antibody that blocks neuregulin-1-induced ErbB4 activation in cancer cells (2016)
  • Author(s): Okazaki Shogo, Nakatani Fumi, Masuko Kazue, Tsuchihashi Kenji, Ueda Shiho, Masuko Takashi, Saya Hideyuki, Nagano Osamu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 470 Issue: 1 Pages: 239-244
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The EGF receptor promotes the malignant potential of glioma by regulating amino acid transport system xc(-) (2016)
  • Author(s): Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H, Nagano O.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: in press Issue: 10 Pages: 2954-2963
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2121
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Ink4a/Arf-dependent Loss of Parietal Cells Induced by Oxidative Stress Promotes CD44-dependent Gastric Tumorigenesis. (2015)
  • Author(s): Seishima R, Wada T, Tsuchihashi K, Okazaki S, Yoshikawa M, Oshima H, Oshima M, Sato T, Hasegawa H, Kitagawa Y, Goldenring JR, Saya H, Nagano O.
  • Journal Title: Cancer Prev Res. Volume: 8:492-501 Issue: 6 Pages: 492-501
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-15-0025-t
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Pimozide induces oxidative stress and cell death on CD44v expressing stem-like cancer cells (2015)
  • Author(s): Shogo Okazaki , Kenji Tsuchihashi, Momoko Yoshikawa, Hideyuki Saya , Osamu Nagano
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] ヒト上皮癌におけるCD44R1（CD44v8、v9、v10）を認識する新規モノクローナル抗体の特異性 (2014)
  • Author(s): 上田詩歩、常盤遼、岡崎章悟、沖田鋼季、八木秀樹、吉岡年明、大森泰文、益子高
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 新規モノクローナル抗体を用いた、ヒト癌細胞におけるアミノ酸トランスポーター、接着分子及びがん遺伝子産物の特異的発現の解明 (2014)
  • Author(s): 今井田拓也、寺嶋一真、阿部真也、常盤遼、上田詩歩、沖田鋼季、岡崎章悟、八木秀樹、益子高
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27