環境調和型ヒドロキシアミノ化反応の開発とｃａｐｒａｚａｍｙｃｉｎ類の全合成

• Project/Area Number: 14J08019
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中村 斐有 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥2,900,000 (Direct Cost: ¥2,900,000); Fiscal Year 2016: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2015: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: CPZEN-45 / caprazamycin / 多剤耐性結核菌 / 超多剤耐性結核菌 / XDR-TB / 全合成 / チオウレア触媒 / 天然物の全合成 / カプラザマイシン A / 結核 / 世界三大感染症

Outline of Annual Research Achievements

CPZEN-45は、caprazamycin B より半合成的に誘導化された核酸系抗菌薬の一種である。本化合物は10 剤耐性の超多剤耐性結核菌 (XDR-TB)に対しても有効であるため注目されている。一方、我々が本研究に参画した時点で、完全化学合成による供給は報告されていなかった。平成28年度は、(1) CuI触媒を利用した、ジアゼパノン部位の構築について反応条件の最適化及び、(2) 合成終盤での脱保護条件を検討した。以下その詳細を報告する。
(1) において、溶媒・リガンドの最適化を実施した。その結果、トルエン等の非極性溶媒中では、環化反応は全く進行しなかった。これは、CuI触媒や無機塩基の溶媒への溶解性が低いためであると考察した。詳細な検討の結果、エチレングリコールをリガンドとして、反応溶媒にエタノールを用いることで、良好な収率で目的のジアゼパノン部位の構築に成功した。
(2) において、合成したCPZEN-45保護体における脱保護の検討を試みた。Caprazamycin類やCPZEN-45において、不安定構造を損なうことなく保護基を除去することは本研究の重要課題である。通常、本核酸系化合物群はエピメリ化やβ脱離を懸念し、加水素分解により中性条件下で脱保護することが可能な保護基を選択する。しかしながら、CPZEN-45においてはウリジン由来のオレフィンに加え、7員環エナミド部位にもオレフィンを有することから、接触還元条件は不向きである。種々検討を重ねた結果、合成の終盤においてBOM基を三塩化ホウ素で処理することで、良好な収率で目的の脱保護体が得られた。また、アミノリボース部位のアジド基はStaudinger反応により還元し、二つのTBS基及びペンチリデンアセタールにおいては、フッ化水素酸で処理することで、CPZEN-45の世界初の完全化学合成を達成した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of CPZEN-45: Construction of the 1,4-Diazepin-2-one Core by the Cu-catalyzed Intramolecular Amidation of a Vinyl Iodide (2016)
  • Author(s): 中村斐有、吉田拓馬、塚野千尋、竹本佳司
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 18 Issue: 9 Pages: 2300-2303
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00943
  • NAID: 120006547379
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Total Synthesis of (-)-Caprazamycin A (2015)
  • Author(s): 中村斐有、塚野千尋、安井基博、横内新介、五十嵐雅之、竹本佳司
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 54 Issue: 10 Pages: 3136-3139
  • DOI: 10.1002/anie.201411954
  • NAID: 120006547380
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CPZEN-45の全合成 (2016)
  • Author(s): 〇塚野千尋、中村斐有、吉田拓馬、竹本佳司
  • Organizer: 第110回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場、東京都
  • Year and Date: 2016-11-10
• [Presentation] Daphnilongeranin Bの全合成研究 (2016)
  • Author(s): 〇中村斐有、川上愛美、塚野千尋、竹本佳司
  • Organizer: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡市清水文化会館マリナート、静岡県
  • Year and Date: 2016-11-07
• [Presentation] Total Synthesis of Caprazamycin A and CPZEN-45 (2016)
  • Author(s): 〇塚野千尋、中村斐有、吉田拓馬、竹本佳司
  • Organizer: ACP-2016-Korea
  • Place of Presentation: Fusion Hall, KI Building KAIST, Daejeon, Korea
  • Year and Date: 2016-10-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Synthesis of CPZEN-45: Construction of the 1,4-Diazepin-2-one Core by Cu-Catalyzed Intramolecular Amidation of a Vinyl Iodide (2016)
  • Author(s): 吉田拓馬、中村斐有、塚野千尋、〇竹本佳司
  • Organizer: ISHCXX
  • Place of Presentation: 京都テルサ、京都府
  • Year and Date: 2016-07-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CPZEN-45 の合成研究 (2016)
  • Author(s): 中村斐有、〇吉田拓馬、塚野千尋、竹本佳司
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、神奈川県
  • Year and Date: 2016-03-26
• [Presentation] CPZEN-45 の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 中村斐有、〇吉田拓馬、塚野千尋、竹本佳司
  • Organizer: 第45回複素環化学討論会
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場、東京都
  • Year and Date: 2015-11-19
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Caprazamycin A (2015)
  • Author(s): 〇中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: The 9th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium
  • Place of Presentation: Seoul National University, Korea
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CPZEN-45の全合成研究 (2015)
  • Author(s): 中村斐有、〇吉田拓馬、塚野千尋、竹本佳司
  • Organizer: 第65回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪大谷大学、大阪府
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Caprazamycin A (2015)
  • Author(s): 〇中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: The 25th ISHC Congress
  • Place of Presentation: University of California, Santa barbara, USA
  • Year and Date: 2015-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Synthesis of (-)-Caprazamycin A (2015)
  • Author(s): 〇中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: The 39th Naito Conference
  • Place of Presentation: CHATERAISE Gateaux Kingdom SAPPORO, 北海道
  • Year and Date: 2015-07-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] カプラザマイシンAの全合成 (2015)
  • Author(s): 〇中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: 第13回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • Place of Presentation: 立命館大学、びわこ・くさつキャンパス、滋賀県
  • Year and Date: 2015-05-22
• [Presentation] カプラザマイシンAの全合成 (2015)
  • Author(s): 中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学 神戸市中央区港島1-1-3
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] カプラザマイシン類の全合成研究 (2014)
  • Author(s): 中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: 第56回天然有機化合物討論会
  • Place of Presentation: 高知県立県民文化ホール 高知市本町4丁目3-30
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-17
• [Presentation] カプラザマイシン類の全合成研究 (2014)
  • Author(s): 中村斐有、塚野千尋、安井基博、竹本佳司
  • Organizer: 第31回有機合成化学セミナー
  • Place of Presentation: 休暇村 志賀島 福岡県福岡市東区大字勝馬
  • Year and Date: 2014-09-17 – 2014-09-19