| Project/Area Number |
14J11874
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
Immunology
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
木村 翔彦 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2015: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 制御性T細胞 / Foxp3 / Foxo1 / アミノ酸残基 / DNA結合特異性 / 転写制御 / 自己免疫 / 免疫恒常性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はforkhead（FKH）転写因子Foxp3を発現した制御性T（Treg）細胞の組織環境における恒常性維持機構の解明を目指している。先行研究により、IPEX患者で見られるFoxp3のミスセンス変異A384T（Ala→Thr）がDNA結合のgain-of-function変異であり、Treg細胞の組織環境における機能に重要である転写因子をコードしたBatf遺伝子の発現抑制に起因した異常を生じることがわかっていた。当該アミノ酸はPサブファミリー以外のFKH転写因子においてSerまたはThrであることから、A384Tは他のFKH転写因子様のDNA結合活性を有することで機能破綻に陥っていることが考えられた。以上から私は、当該アミノ酸残基がFKH転写因子のDNA結合特異性とBatfなどの遺伝子発現制御活性の決定因子であるという仮説を立て、その検証を行った。
Foxp3のAla384、および他のFKH転写因子として着目したFoxo1のSer209の機能解析を行った結果、当該アミノ酸残基がFoxp3とFoxo1のDNA結合特異性と遺伝子発現制御活性を規定する因子であることがわかった。Foxp3ではA384S/TがDNA結合能の増加とともにBATF発現抑制効果を強めることから、Ala384がDNA結合能の低下とBATF発現の維持に重要であることがわかった。一方Foxo1ではSer209が一部のFKHモチーフ配列に対する結合活性に不可欠であり、Treg細胞においてBATFやCTLA4の発現誘導に重要であることが明らかになった。したがって、当該アミノ酸残基によって規定されるDNA結合活性がFoxp3とFoxo1の遺伝子発現制御機能に重要であることがわかった。このことから、当該アミノ酸の違いがFKH転写因子間の遺伝子発現制御における競合を回避するために重要である可能性が考察された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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