ＮＬＲＰ３インフラマゾーム活性制御機構におけるミトコンドリア動態の意義

• Project/Area Number: 14J11882
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 八木田 悠一 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2016: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: NLRP3 / インフラマゾーム / ミトコンドリア / 活性酸素種 / NLRP3インフラマゾーム

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、ミトコンドリアダイナミクスに焦点を当てた解析を出発点に、「ミトコンドリアを介したNLRP3インフラマゾーム活性制御機構」の解明を目指して進めてきた。昨年度までに、NLRP3インフラマゾーム活性制御に対するミトコンドリアの寄与度が刺激の種類によって異なる可能性を見出していた。当該年度は、ミトコンドリア分裂因子Drp1やミトコンドリア由来活性酸素種（mtROS）といったミトコンドリア関連因子の役割を刺激ごとにさらに明確にすべく、詳細な解析を実施した。その結果、細胞外ATP刺激がmtROSの産生を誘導し、mtROS並びにミトコンドリア膜電位に依存してインフラマゾームを活性化する一方、ニゲリシン刺激やRNAウイルス感染はmtROSやミトコンドリア膜電位に依存することなくインフラマゾームを活性化することが立証された。また、一部の先行研究では損傷ミトコンドリアの蓄積がNLRP3の活性化に重要と示唆されているが、本研究における解析では、細胞外ATP及びニゲリシン刺激後の損傷ミトコンドリアの蓄積はむしろ活性化したNLRP3により惹起されていた。さらに、ミトコンドリアの分裂は、細胞外ATP刺激後のインフラマゾーム形成をmtROSの抑制を介して負に制御する一方、詳細な分子機構は未解明なものの、ニゲリシン刺激後のインフラマゾーム形成を正に制御することが示唆された。ミトコンドリアダイナミクスに着目して開始した本研究は、「NLRP3インフラマゾーム活性制御機構におけるミトコンドリアの役割が刺激の性質により異なる」ことを明確に示し、ミトコンドリアの重要性が既成事実化されつつある当該分野に一石を投じるとともに、その発展に貢献するものと考えられる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Assembly of Peroxisomal Membrane Proteins via the Direct Pex19p-Pex3p Pathway (2016)
  • Author(s): Yuqiong Liu, Yuichi Yagita, and Yukio Fujiki
  • Journal Title: Traffic Volume: 17(4) Issue: 4 Pages: 433-455
  • DOI: 10.1111/tra.12376
  • Peer Reviewed
• [Presentation] インフルエンザウイルス感染に応答したNLRP3インフラマゾーム活性化機構におけるミトコンドリア分裂因子Drp1の役割 (2016)
  • Author(s): 八木田悠一
  • Organizer: 第5回 Negative Strand Virus-Japan symposium
  • Place of Presentation: ホテルモントレ沖縄（沖縄県国頭郡恩納村）
  • Year and Date: 2016-01-25
• [Presentation] ミトコンドリアの形態変化とNLRP3インフラマゾームの活性制御 (2015)
  • Author(s): 八木田悠一、一戸猛志
  • Organizer: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2015-11-22
• [Presentation] NLRP3 inflammasome activation by influenza virus infection requires the mitochondrial fission factor DRP1 (2015)
  • Author(s): Yuichi Yagita and Takeshi Ichinohe
  • Organizer: 第14回あわじしま感染症・免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • Year and Date: 2015-09-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ミトコンドリアの形態変化とNLRP3インフラマゾームの活性制御 (2015)
  • Author(s): 八木田 悠一
  • Organizer: 4th Negative Strand Virus-Japan symposium
  • Place of Presentation: 沖縄ラグナガーデンホテル（沖縄県宜野湾市）
  • Year and Date: 2015-01-19 – 2015-01-21
• [Presentation] 新生テイルアンカー型タンパク質の運命決定・膜局在化機構 (2014)
  • Author(s): 八木田 悠一, 劉 玉瓊, 奥本 寛治, 藤木 幸夫
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited