小胞体ストレス及び筋萎縮性側索硬化症の病態解明及び有効な治療薬の開発に関する研究

• Project/Area Number: 14J12376
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Gifu Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 小野 陽子 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2016: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2015: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: ＧＰＮＭＢ / Na+, K+-ATPase / 神経膠腫（グリオーマ） / Na+, K+-ATPase 阻害剤 / GPNMB / PI3K/Akt経路 / MEK/ERK経路 / 筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ） / ＳＯＤ1（Ｇ93Ａ） / ｓｉｇｍａ－１受容体

Outline of Annual Research Achievements

昨年度の研究により、Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B (GPNMB)はNa+, K+-ATPase αサブユニットと結合し、Na+, K+-ATPase αサブユニットを介してPI3K/AktやMEK/ERK経路を活性化させることを見出した。GPNMBはがんの侵潤や増殖に関与しており、グリオーマで高発現しており、がんの進行に関与する。また、Na+, K+-ATPaseもグリオーマで高発現しており、がんの進行に関与する。そこで、本年度はGPNMBあるいはNa+, K+-ATPaseが病態進行に関与している可能性が考えられる、原発性脳腫瘍グリオーマに着目し,GPNMBがNa+, K+-ATPaseを介して脳腫瘍を悪化させるか否かについて検討した。
マウスグリオーマモデルの腫瘍組織およびヒトグリオブラストーマの腫瘍組織において、GPNMBはNa+, K+-ATPase αサブユニットと結合した。また、GPNMB過剰発現マウスでは野生型マウスと比較し、グリオーマの形成が増大した。さらに、Na+, K+-ATPase阻害剤は、GPNMB過剰発現マウスにおいて腫瘍の形成を抑制した。加えて、GPNMBはグリオーマ細胞の遊走を促進させ、Na+, K+-ATPase阻害剤によりこの遊走促進作用が抑制されることも見出した。以上の結果より、グリオーマ病態において、GPNMBはNa+, K+-ATPase αサブユニットを介してグリオーマ細胞の遊走を促進することで、腫瘍形成を促進し、グリオーマ病態の進展に関与していることが示唆された。したがって、これらの知見はグリオーマの病態の解明並びにそれら疾患に対する新規治療薬の開発につながることが期待できる。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB) promotes the progression of brain glioblastoma via Na+/K+-ATPase. (2016)
  • Author(s): Ono Y., Chiba S., Yano H., Nakayama N., Saio M., Tsuruma K., Shimazawa M., Iwama T. and Hara H.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 481 Issue: 1-2 Pages: 7-12
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] n models of intracerebral hemorrhage, rivaroxaban is superior to warfarin to limit blood brain barrier disruption and hematoma expansion. (2016)
  • Author(s): Sawada S., Ono Y., Egashira Y., Takagi T., Tsuruma K., Shimazawa M., Iwama T. and Hara H.
  • Journal Title: Current Neurovascular Research Volume: 13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B extracellular fragment shows neuroprotective effects and activates the PI3K/Akt and MEK/ERK pathways via the Na+/K+-ATPase. (2016)
  • Author(s): Ono Y., Tsuruma K., Takata M., Shimazawa M. and Hara H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 23241-23241
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] GPNMB ameliorates skeletal muscle lesions in a SOD1G93A mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • Author(s): Nagahara Y., Shimazawa M., Tanaka H., Ono Y., Noda Y., Ohuchi K., Tsuruma K., Katsuno M., Sobue G. and Hara H.
  • Journal Title: J. Neurosci. Res Volume: 93 Pages: 1552-66
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Established stem cell model of spinal muscular atrophy is applicable in the evaluation of the efficacy of thyrotropin-releasing hormone analog. (2015)
  • Author(s): Ohuchi K., Funato M., Kato Z., Seki J., Kawase C., Tamai Y., Ono Y., Nagahara Y., Noda Y., Kameyama T., Ando S., Tsuruma K., Shimazawa M., Hara H. and Kaneko H.
  • Journal Title: STEM CELLS Translational Medicine Volume: 5 Pages: 152-63
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] GPNMBとNa+, K+-ATPaseの相互作用が脳腫瘍グリオーマの病態進行に関与する (2017)
  • Author(s): 小野 陽子、千葉 信輔、矢野 大仁、中山 則之、齊尾 征直、鶴間 一寛、嶋澤 雅光、
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎
  • Year and Date: 2017-03-15
• [Presentation] GPNMB 細胞外フラグメントの新規受容体探索に関する研究 (2015)
  • Author(s): 小野陽子、髙田真史、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: 岐阜
  • Year and Date: 2015-06-26
• [Presentation] 膜貫通糖タンパク質GPNMBは変異TDP-43誘発運動神経細胞死を抑制する (2015)
  • Author(s): 長原悠樹、大内一輝、小野陽子、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 愛知・名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] GPNMB細胞外フラグメントの新規受容体としてのNa+，K+-ATPaseの同定 (2014)
  • Author(s): 小野陽子、鶴間一寛、嶋澤雅光、原英彰
  • Organizer: 心血管膜輸送研究会2014
  • Place of Presentation: 愛知・岡崎
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [Presentation] Extracellular fragment of GPNMB has protective effects via Na+, K+-ATPase against SOD1(G93A)- and serum free stress-induced cell death. (2014)
  • Author(s): Ono Y., Tanaka H., Takata M., Tsuruma K., Shimazawa M. and Hara H.
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town, South Africa
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [Presentation] GPNMB resists skeletal muscle lesion in the SOD1 (G93A) Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2014)
  • Author(s): Nagahara Y., Tanaka H., Tsuruma K., Ono Y., Noda Y., Nikawa T., Shimazawa M. and Hara H.
  • Organizer: 17th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2014)
  • Place of Presentation: Cape Town, South Africa
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18