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ポリコーム遺伝子群による造血幹細胞の自己複製制御機構の研究

Research Project

Project/Area Number 15039239
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

瀧原 義宏  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60226967)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大坪 素秋  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (10211799)
安永 晋一郎  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (50336111)
三好 淳  大阪府立成人病センター(研究所), 部長(総括研究員) (80166214)
Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Fiscal Year 2004: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Fiscal Year 2003: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000)
Keywordsポリコーム遺伝子群 / 造血幹細胞 / 幹細胞システム / DNA複製制御 / Geminin / Cdtl / 自己複製 / DNA複製開始制御 / Cdt1
Research Abstract

先駆的な再生医療である造血幹細胞移植療法の開発によって従来致死であった白血病も根治することが可能になった。しかし、幹細胞の機能を維持する分子基盤についての理解が進んでいないことが再生医療の更なる発展の最大の障壁となっている。幹細胞はその頻度が低いことや検出が容易でないことから解析が遅れていた。本研究ではポリコーム遺伝子群(PcG)に注目し、PcGの遺伝子欠損マウスを作製することによって造血幹細胞を支持する分子基盤を解析するための新たな手がかりを得ることを試みた。ポリコーム遺伝子群(PcG)はショウジョウバエの遺伝学的解析から発見されたが、ヒストンコードを介してクロマチンの高次構造を制御することにより一度設定された転写状態を維持する機能を有し、発生制御において重要な役割を果たしていることが知られている。高等哺乳動物におけるPcGの相同遺伝子を見つけ、ノックアウトマウスを作製し解析することによって、PcGの機能がショウジョウバエから高等哺乳動物まで広く保存されていることを明らかにしてきた。そしてさらに自己複製能を含めた造血幹細胞の活性維持にPcGが重要な機能を果たしていることを初めて明らかにした。最近になりPcGは造血幹細胞にだけでなく、神経幹細胞や神経提細胞、さらには白血病幹細胞の活性を維持する機能も有していることが他の研究室から報告され、PcGが高等哺乳動物における幹細胞機能の維持に関っていることが予測される。PcGによる幹細胞制御の分子基盤に関してはPcGがP16 CDKインヒビターやP19ARFをコードしているink4A遺伝子座の発現を抑制することによって細胞老化を防ぎ、活性を維持していることが報告されている。しかし、本研究によってPcGはDNA複製のライセンス化因子Cdt1の抑制因子Gemininと複合体を構成し、PcGが直接DNAの複製制御を介して幹細胞の活性維持に関っているという新たな側面が存在することが解った。今後さらにGeminin-Cdt1がどのような分子基盤によって幹細胞の活性制御に関っているかについて詳細な解析を試みる予定である。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (6 results) Publications (6 results)

  • [Journal Article] 造血幹細胞の自己複製機構2005

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      Annual Review 血液 2005

      Pages: 11-24

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] A novel partner gene CIP29 containing a SAP domain with MLL identified in infantile myelomonocytic leukemia.2004

    • Author(s)
      Hashii Y
    • Journal Title

      Leukemia 18

      Pages: 1546-1548

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] The cell cycle regulator Geminin inhibits Hox function via direct and Polycomb-mediated interactions2004

    • Author(s)
      Luo L
    • Journal Title

      Nature 427

      Pages: 749-752

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Common chromosome aberrations in immortalized normal foreskin fibroblast cultures following transduction of Cyclin A2 or Cdk1 gene in retroviral vectors2004

    • Author(s)
      Luo P
    • Journal Title

      Exp Cell Res 294

      Pages: 406-419

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] Defective long-term repopulating ability of hematopoietc stem cells lacking Polycomb-group gene rae282004

    • Author(s)
      Kim J-Y
    • Journal Title

      Eur J Haematol 73

      Pages: 75-84

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] ポリコーム遺伝子群の機能2004

    • Author(s)
      瀧原義宏
    • Journal Title

      細胞工学 23

      Pages: 74-80

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] H.Miyagishima: "Dissociation of mammalian Polycomb-group proteins, Ring1B and Rae28/Ph1, from the chromatin correlates with configuration changes of the chromatin in mitotic and meiotic prophase."Histochem.Cell Biol.. 120. 111-119 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] A.Sawada: "A congenital mutation of the novel gene LRRC8 causes agammaglobulinemia in humans."J.Clin.Invest.. 112. 1707-1713 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] W.de Graaff: "Randomly inserted and targeted Hox/reporter fusions transcriptionally silenced in Polycomb mutants."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 13362-13367 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] L.Luo: "The cell cycle regulator Geminin inhibits Hox function via direct and Polycomb-mediated interactions."Nature. 427. 749-752 (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] P.Luo: "Common chromosome aberrations in immortalized normal foreskin fibroblast cultures following transduction of Cylin A2 or Cdk1 gene in retroviral vectors."Exp.Cell Res.. (in press). (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] J.Y.Kim.: "Defective long-term repopulating ability of hematopoietc stem cells lacking Polycomb-group gene rae28."Eur.J.Haematol.. (in press). (2004)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2018-03-28  

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