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DNA切断分子集合体の創製とゲノム創薬への応用

Research Project

Project/Area Number 15659027
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

大塚 雅巳  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40126008)

Project Period (FY) 2003
Project Status Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help
¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
KeywordsDNA切断 / 鉄錯体 / 酸素活性化 / グルタチオン / グルタチオンSトランスフェラーゼ
Research Abstract

転写因子をはじめとするDNA結合蛋白質は細胞内シグナル伝達の鍵物質であり、ゲノム創薬の標的として重要な位置を占めている。本研究は、DNA結合蛋白質とDNA切断部位(小分子)とを分子集合によって合体させ、DNA切断機能をもった分子集合体を形成するという新しい研究方法論を開拓し、ゲノム創薬に応用しようとするものである。
本研究における分子集合体形成はグルタチオンとグルタチオンSトランスフェラーゼとの特異的相互作用を基盤的な考えとしている。すなわち、グルタチオン部位を持った小分子と、グルタチオンSトランスフェラーゼの融合蛋白質とを分子集合させるという方針を立てた。
そこでまず、ベンゼン環上に3つのアミノメチル基を導入し、アミノ基のそれぞれに長鎖脂肪酸を連結し、その先端にグルタチオンを連結した化合物を合成した。これにより三叉リンカーの3つの末端にグルタチオン部位をもつ化合物が得られ、グルタチオンSトランスフェラーゼとの相互作用を検討するための基礎を開くことができた。
次に、DNAを切断する小分子として、ジメチルアミノピリジンと2つのヒスチジンからなる鉄と結合しうる人工配位子を合成した。ジメチルアミノピリジンに対して、ひとつのヒスチジンはアミド結合で、他のヒスチジンは2級アミン結合で連結するという分子設計に基づく、新規配位子を合成した。この化合物は鉄と結合して錯体を作り、分子状酸素を還元的に活性化してDNAを切断する反応性をもつ活性酸素を発生することが期待される。この新規DNA切断小分子に、上記のグルタチオン分子集合系を加味することで、新たなDNA切断分子集合体になると考えられる。

Report

(1 results)
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All Other

All Publications (4 results)

  • [Publications] A.Hamasaki: "A Novel Metal-Chelating Inhibitor of Protein Farnesyltransferase"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(9). 1523-1526 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] H.Takatsuna: "Identification of TIFA as an Adapter Protein that Links TRAF6 to IRAK-1 in IL-1 Receptor Signaling."J.Biol.Chem.. 278(14). 12144-12150 (2003)

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      2003 Annual Research Report
  • [Publications] M.Abdel-Aziz: "Synthesis and Hybridization Property of Novel 2',5'-Iso-DNA Mimic Chiral Peptide Nucleic Acids"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13(6). 1041-1043 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] T.Yamasaki: "New Strategy to Antiviral Agents from Peptide Nucleic Acids Derivatives"Heterocycles. 60(7). 1561-1566 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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