直接的なPXR活性化のみがCYP3Aタイプ酵素誘導の機序ではない

Research Project

Project/Area Number	15659032
Research Category	Grant-in-Aid for Exploratory Research
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Medical pharmacy
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	山添康東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	永田清東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80189133)
Project Period (FY)	2003
Project Status	Completed (Fiscal Year 2003)
Budget Amount *help	¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000) Fiscal Year 2003: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
Keywords	CYP3A / Induction / PXR / Bile acid
Research Abstract	Pregnane X receptor (PXR)に対するリガンド結合能とCYP3A誘導は必ずしも良い相関が得られておらず、複数の機序によって誘導が起こる可能性が示唆されている。そこでCYP3A誘導における内因性修飾因子としての胆汁酸の役割を検討した。コントロール食および1%lithocholic acid (LCA)含有食を摂取させ雌雄farnesoid X receptor (FXR)欠損および野性型マウスの肝臓ミクロゾームにおけるCYP3A分子種の指標となるtestosterone 6β位水酸化活性を測定すると雌雄共にコントロール群で野性型マウスはFXR欠損マウスに比べて有意に低い活性を示した。さらにLCA摂取群の雌雄野性型マウスではコントロール群と比べ有意な活性の上昇は認められなかったが、雌雄欠損マウスにおいて有意な上昇が認められ、雌性マウスでは約2倍、雄性マウスでは5倍以上高い値を示した。同様の傾向がCYP3Aのイムノブロット解析でも認められた。LCA摂取群の各マウスの肝内胆汁酸量は欠損型雄性マウスで欠損型雌性マウスに比べ有意に高く、testosterone 6β位水酸化活性と肝内LCAレベルの間に高い相関性が認められた。一方雌性野性型マウスにおいては肝内LCAレベルが最も高かったにも関わらず、testosterone 6β位水酸化活性の上昇やCYP3A分子種タンパクの発現誘導は認められなかった。また雌性野性型マウスの肝内にFXRのリガンドとなるchenodeoxycholic acidがLCAと同レベルで認められた。本研究の結果から、FXR系の抑制作用を解除することによってCYP3Aタイプの誘導が起こる可能性が明らかとなった。