新規ケモカインCXCL16を介する関節リウマチ病態形成の分子機構の解明

• Project/Area Number: 15659235
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南木 敏宏 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (00282749)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2004: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2003: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: ケモカイン / ケモカインレセプター / 関節リウマチ

Research Abstract

新規ケモカインCXCL16の関節リウマチ(RA)滑膜組織での発現を解析したところ、RA線維芽細胞様滑膜細胞、およびマクロファージ様滑膜細胞よりCXCL16の発現がみられた。RA線維芽細胞様滑膜細胞からのCXCL16の発現は、TNF-α,IL-1β刺激により亢進し、TGF-β刺激で抑制された。CXCL16のレセプターであるCXCR6の発現をフローサイトメーターで解析したところ、末梢血と比較して、RA滑膜組織のCD4 T細胞およびCD8 T細胞において、CXCR6の発現頻度は上昇していた。またT細胞の活性化マーカーであるCD154,ICOSは、滑膜組織のCXCR6陽生T細胞でその発現頻度が亢進していた。IL-15で末梢血T細胞を刺激するとCXCR6の発現亢進がみられ、そのT細胞は可溶型CXCL16により細胞遊走され、また固層化したCXCL16により抗CD3抗体刺激によるIFN-γの産生が亢進された。
抗CXCL16抗体を関節炎モデルマウスである、コラーゲン誘導関節炎マウスに投与したところ、コントロール抗体投与群と比較して、モデルマウスの関節炎は有意に軽減され、組織学的に炎症細胞浸潤、および骨破壊が抑制された。
これらの研究結果より、CXCR6陽性の活性化されたT細胞は、CXCL16との相互作用によりRA滑膜組織へ浸潤していると考えられる。またCXCR6陽性T細胞はtype-1型のサイトカインを産生することが報告されており、CXCL16刺激によりそれらのサイトカイン産生が亢進されていることが推測され、RAの病態形成に深く関与していると考えられる。以上よりCXCL16/CXCR6相互作用阻害剤は、T細胞の浸潤・活性化抑制によりRAに対する新規治療薬となりうることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of fractalkine ameliorates murine collagen-induced arthritis. (2004)
  • Author(s): Nanki T, Urasaki Y, Imai T, Nishimura M, Muramoto K, Kubota T, Miyasaka N
  • Journal Title: J.Immunol. 173(11) Pages: 7010-7016
• [Journal Article] Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody : a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. (2004)
  • Author(s): Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Hashimoto J, Azuma J, Kishimoto T
  • Journal Title: Arthritis Rheum. 50(6) Pages: 1761-1769
• [Journal Article] Development of TCRB CDR3 length repertoire of human T lymphocytes. (2004)
  • Author(s): Nishio J, Suzuki M, Nanki T, Miyasaka N, Kohsaka H
  • Journal Title: Int.Immunol. 16(3) Pages: 423-431
  • NAID: 10013084180
• [Publications] Nonomura Y, Kohsaka H, Nagasaka K, Miyasaka N.: "Gene transfer of a cell cycle modulator exerts anti-inflammatory effects in the treatment of arthritis."J.Immunol.. 171・9. 4913-4919 (2003)
• [Publications] Yamamoto K, Yamaguchi M, Miyasaka N, Miura O.: "SOCS-3 inhibits IL-12-induced STAT4 activation by binding through its SH2 domain to the STAT4 docking site in the IL-12 receptor b2 subunit."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310・4. 1188-1193 (2003)
• [Publications] Iwai H, Abe M, Hirose S, Tsushima F, Tezuka K, Akiba H, Yagita H, Okumura K, Kohsaka H, Miyasaka N, Azuma M.: "Involvement of inducible costimulator-B7 homologous protein costimulatory pathway in murine lupus nephritis."J.Immunol.. 171・6. 2848-2854 (2003)
• [Publications] Nishio J, Suzuki M, Nanki T, Miyasaka N, Kohsaka H.: "Development of TCRB CDR3 length repertoire of human T lymphocytes."Int.Immunol.. (in press).