ヒストンアセチル化を標的にした新しい子宮内膜症治療法の基礎的検討

• Project/Area Number: 15659399
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Obstetrics and gynecology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 丸山 哲夫 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10209702)
• Project Period (FY): 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2003: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000)
• Keywords: 子宮内膜症 / 子宮内膜癌 / ヒストンアセチル化 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

Research Abstract

本研究では、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi ; histone deacetylase inhibitor)による子宮内膜症の新しい治療法の可能性に関する基礎的検討を行うことを目的とした。
まず正常内膜機能発現におけるヒストンアセチル化の役割について検討を行ったところ、HDACiが性ステロイドホルモン依存性分化を促進すると同時に、性ステロイド依存性のコアヒストンアセチル化を増強し、その作用点が分化マーカーであるIGFBP-1プロモーターのプロゲステロン応答エレメント近傍であることを明らかした(参考文献1)。
次に、内膜症組織検体の希少性および不均一性の点から予備実験に十分な検体の確保が難しいと判断し、内膜症の類腫瘍的特性を鑑み高分化型内膜癌細胞Ishikawaでまず予備検討を行うこととした。その結果、Ishikawaにおいて、各種HDACi(TSA、SAHA、SBHA、HC toxin、Scriptaid、Nullscript)、特にTSAおよびSAHAは、内膜腺細胞の分化マーカーであるglycodelinのmRNA発現を時間・濃度依存性に誘導した。またHDACiは、性ステロイドによるglycodelinの誘導発現を増強した。TSA、SAHAはいずれも濃度依存的に細胞増殖を抑制すると同時に、anchorage independent assayでは形成されるコロニー数の減弱を示した。Trans-well assayおよびwound healing assayを用いることにより、HDACiがIshikawaの運動能・浸潤能に影響を及ぼすことが明らかとなった。
1.Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, et al.:Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells. J Biol Chem.2003:278(19),16675-16682.

Research Products

• [Publications] Maruyama T, Yamamoto Y, Shimizu A, Masuda H, Sakai N, Sakurai R, Asada H, Yoshimura Y: "Pyrazolo pyrimidine-type inhibitors of src family tyrosine kinases promote ovarian steroid-induced differentiation of human endometrial stromal cells In Vitro."Biol Reprod.. 70(1). 214-221 (2004)
• [Publications] Sakai N, Maruyama T, Sakurai R, Masuda H, Yamamoto Y, Shimizu A, Kishi I, Asada H, Yamagoe S, Yoshimura Y: "Involvement of histone acetylation in ovarian steroid-induced decidualization of human endometrial stromal cells."J Biol Chem.. 278(19). 16675-16682 (2003)
• [Publications] Tei C, Maruyama T, Kuji N, Miyazaki T, Mikami M, Yoshimura Y: "Reduced expression of αvβ3 integrin in the endometrium of unexplained infertility patients with recurrent IVF-ET failures : Improvement by danazol treatment."J Assist Reprod Genet.. 20(1). 13-20 (2003)