胎盤及び消化管における薬物輸送に対するモノカルボン酸トランスポーターの役割の解明

• Project/Area Number: 15790272
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: 神山 紀子 昭和大学, 薬学部, 助手 (00315102)
• Project Period (FY): 2003 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2004: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2003: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
• Keywords: トランスポーター / モノカルボン酸 / 乳酸 / ループ利尿薬 / 糖尿病薬

Research Abstract

平成16年度は、消化管のモデル細胞であるCaco-2細胞および胎盤における発現が既に示されているヒトMCT6の薬物輸送能に関する知見が得られた。
モノカルボン酸トランスポーターファミリーのメンバーであるMCT6(SLC16A5)はmRNAレベルにおける臓器発現解析が示されているのみで、本研究により輸送機能が初めて明らかにされた。
アフリカツメガエル卵母細胞にin vitro合成したhMCT6 cRNAを注入し、18℃で2-3日間培養後、放射標識化合物の取り込み実験を行った。
まず、基質のスクリーニングを行ったところ、[^3H]bumetanideに対し高い輸送活性を有することが示された。更に、[^3H]probenecid、[^3H]prostaglandin F_2αなどを輸送することが示された。一方、hMCT6を介したL-lactic acid、estrone-3-sulfate(ES)、p-aminohippuric acid(PAH)の取り込みは認められなかった。hMCT6を介した[^3H]bumetanideの取り込みは飽和性を示し、Ktは約80μMが得られた。また、取り込みはpH依存性を示し、PAH、ES並びに4種のループ利尿薬、3種のチアジド系利尿薬、probenecid、cimetidineなど薬物によって阻害されたが、L-lactic acidでは阻害が認められなかった。
以上より、MCT6は他のMCT1-MCT4と異なり、乳酸などの短鎖のモノカルボン酸を認識せず、薬物など比較的分子量の大きな化合物を認識すると考えられた。その基質認識性は、薬物トランスポーターとして既に知られているorganic anion transporterやorganic anion transporting polypeptideとも異なることが示された。