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力学的負荷による軟骨細胞の遺伝子発現変化に基づく変形性関節症の新規治療薬開発

Research Project

Project/Area Number 15790791
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Orthopaedic surgery
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

西田 圭一郎  岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80284058)

Project Period (FY) 2003 – 2004
Project Status Completed (Fiscal Year 2004)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2004: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 2003: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Keywords変形性関節症 / 軟骨細胞 / 力学的負荷 / 一酸化窒素 / インターロイキン4 / アポトーシス / 低酸素 / 酸化ストレス
Research Abstract

A.研究目的
変形性関節症(OA)の病態には軟骨細胞に対するメカニカルストレス、酸化ストレス、炎症性サイトカインによる刺激が密接に関与している。本研究はこれらanabolic factorとcatabolic factorの病態への関与を詳細に検討し、負に傾くバランスを制御することによって新規の治療法の可能性を探ることを目的とした。
B.方法
1)生後1週齢のWistar rat膝関節軟骨細胞を5日間培養後、周期的伸長ストレス(0.5Hz,7%伸張)を単独あるいはラットrhIL-4存在下に24時間負荷した。負荷前後の遺伝子発現の変化について、real-time PCRを用いてアグリカン、II型コラーゲン、誘導型NO合成酵素(iNOS)、Heme-Oxygenase-1(HO-1)、Cathepsin B、Cathepsin D、MMP-3、MMP-13について検討した。
2)6週齢のWistar ratの右膝関節において、MCLおよびACL切離およびによるOAモデルを作成した(OA群)。OA群の半数にはラットrhIL-4(10,50,100ng)を連日関節内投与(治療群)、残りの対象群は無処置とした。術後2、4、6週で膝関節を採取、肉眼的観察後、パラフィンブロックを作成し、大腿骨および脛骨関節面の組織化学的検討を行った。
3)(3)で作成したOA群のパラフィン切片を用いて、抗Cathepsin B抗体、抗HO-1抗体を用いた免疫染色を行った。また、酸化ストレスの指標として抗ニトロチロシン抗体による免疫染色を行い、対比した。
C.結果、D.結論
IL-4は正常軟骨細胞において、メカニカルストレスによって発現が亢進したiNOS、Cathepsin B、Cathepsin D、MMP-13を含む種々のcatabolic factorの発現をin vitroで抑制した。IL-4の関節内投与はラット実験的OAにおける軟骨破壊をある程度防止したが、用量依存性は認められなかった。一方で、IL-4の関節内投与はin vivoでのCathepsin B, HO-1の発現を抑制していた。これらの因子は軟骨破壊の治療ターゲットの一つとなり得ることから、IL-4の有効性が示された。

Report

(2 results)
  • 2004 Annual Research Report
  • 2003 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2004 2003 Other

All Journal Article (2 results) Book (2 results) Publications (2 results)

  • [Journal Article] 軟骨細胞保護におけるIL-4の役割2004

    • Author(s)
      西田圭一郎, 依光正則, 土井英之, 井上 一, 清水 晃
    • Journal Title

      臨床免疫 41(5)

      Pages: 551-555

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Journal Article] 変形性関節症の発症機序-NOからみたOA治療へのアプローチ2004

    • Author(s)
      西田圭一郎, 清水 晃, 依光正則, 土井英之, 相賀礼子, 井上 一
    • Journal Title

      リウマチ科 31(2)

      Pages: 199-205

    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] NEW MOOK整形外科 リウマチ類縁疾患(変形性関節症軟骨にみられる軟骨破壊機序)2004

    • Author(s)
      西田圭一郎, 松尾真嗣, 井上 一
    • Publisher
      金原出版
    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Book] 先端医療シリーズ22:「整形外科の最新医療」(変形性関節症における軟骨破壊とNO)(平澤泰介, 井上 一, 高岡邦夫ほか・編)2003

    • Author(s)
      西田圭一郎, 土井英之, 藤原一夫, 井上 一
    • Publisher
      先端医療技術研究所
    • Related Report
      2004 Annual Research Report
  • [Publications] K Nishida et al.: "The role of IL-4 in the control of mechanical stress-induced inflammatory modiators by rat chondrocytes"Arthritis Research & Therapy. Vol.5, Suppl.3. S18 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report
  • [Publications] 西田圭一郎, 他: "先端医療シリーズ22:「整形外科の最新医療」第4章 2.変形性関節症における軟骨破壊とNO"先端医療技術研究所. 431 (2003)

    • Related Report
      2003 Annual Research Report

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Published: 2003-04-01   Modified: 2016-04-21  

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