抗精神病薬クロザピンの副作用発現助長因子の解明を目的とした探索

• Project/Area Number: 15H00540
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 薬学Ⅳ
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 石川 修平 北海道大学, 北海道大学病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2015
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2015: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
• Keywords: クロザピン誘発性流涎症 / 血中濃度 / UPLC

Outline of Annual Research Achievements

【研究目的】
本研究では、クロザピン(CLZ)の副作用の中でも発現率の高い、CLZ誘発性流涎症に着目し、流涎症の発現に関連する因子を検証した。
【研究方法】
①後ろ向き検討 : 当院でクロザリルを服用している24名を対象にカルテ調査を行い、性別、年齢、体重、服用量、喫煙・流涎の有無を検証した。
②測定系の構築 : ①のデータと既報をもとに研究対象症例の血中濃度域を推測し、その推測域が測定限界範囲内となり、かつ固相抽出などを用いない簡便な測定方法(UPLC)を構築するため、前処理、測定方法を検討した。
【研究結果】
①クロザリル服用症例の流涎の有無を検証した結果、流涎無しは4名、流涎有りは20名であった。流涎の有無で層別化した後、性別、年齢、体重、服用量、喫煙の有無、CLZ予測血中濃度(既報をもとに推測)に関して、2群間で比較検討したところ、有意な差は認められなかった。
②研究対象症例のCLZ血中濃度域を①で得られたデータから既報をもとに推測したところ、73.8-654ng/m1であった。この推測域が測定限界範囲内となるように、前処理・測定溶媒・測定方法を検証し、アセトニトリルで前処理を行った後、34mMのリン酸緩衝液(pH=2)とアセトニトリル(75%/25%)の混合液を移動相とする簡便な測定系を構築した。さらに、CLZの活性代謝物の測定の可否を検証したところ、流涎症への寄与が示唆されるデスメチル体ならびにオキシド体の測定も可能であった。
【研究成果】
本研究では、流涎症との関連性が示唆される因子を同定することはできなかった。本研究の研究限界として、流涎の有無の確認をカルテ記載で行っていること、服用量や予測濃度でCLZの作用強度を評価していること、活性代謝物の寄与を評価していないことが挙げられる。従って、本研究で構築された血中濃度測定系と研究限界を踏まえた前向き臨床研究を実施することで流涎症の助長因子の同定が可能になると考えられる。