感染によるBRONJ発症促進メカニズム：リン酸トランスポーターの役割
| Project/Area Number |
15H06046
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Surgical dentistry
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
木山 朋美 東北大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (40756011)
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| Project Period (FY) |
2015-08-28 – 2016-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2015: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ビスホスホネート / 顎骨壊死 / リン酸トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的はビスホスホネート(BP)の細胞内取り込み機序の同定から、BP関連顎骨壊死(BRONJ)の発症機序の解明・治療法の確立へと発展させることである。BPの細胞内取り込み機序として、これまでに、複数のリン酸トランスポーターの関与を示唆する結果を得ていた。そこで、本年度はさらなるリン酸トランスポーターの特定を目指した。現在、リン酸トランスポーターとして、3種類のファミリー（SLC17、SLC20、SLC34）が存在し、それぞれのファミリーには、複数のアイソフォームが同定されている。このうち、口腔および周辺各組織に局在するSLC20、SLC34に焦点を当て、検討を行った。
血管内皮細胞から、SLC20およびSLC34遺伝子を、siRNAにより除去し、N-BPの細胞毒性とradio-isotope標識N-BPの取り込み量の評価を行った。その結果、siRNA処理されていない血管内皮細胞に比べ、SLC34遺伝子ノックダウン細胞株では、細胞毒性が減少し、radio-isotope標識N-BPの細胞内取り込み量も減少した。
他方、BRONJの病態をより反映したマウス顎骨壊死モデルを用い、C57/BL6 ワイルドタイプ（WT）マウスと、SLC20およびSLC34コンディショナルノックアウト（CKO）マウスにおけるBRONJへの影響を検討した。この顎骨壊死モデルでは、BPを7日毎に1か月間、腹腔内注射した後、第一大臼歯の抜歯を行い、その2週間後に顎骨壊死発症頻度・血管障害状態の評価を行った。その結果、WT群に比べ、SLC34群では、顎骨壊死の発症および血管障害所見が有意に抑制された。
以上の結果より、BPはリン酸トランスポーターSLC34を介して細胞内に取り込まれ、同機序は、Bronj抑制の分子標的になる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(1 results)
Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Phosphonocarboxylates Can Protect Mice Against the Inflammatory and Necrotic Side Effects of Nitrogen-Containing Bisphosphonates by Inhibiting Their Entry into Cells via Phosphate Transporters.2016
Author(s)
Kiyama, T., Tsuchiya, M., Okada, S., Oizumi, T., Yamaguchi, K., Sasaki, K., Sugawara, S., Endo, Y.
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 印刷中
NAID
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Peer Reviewed
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